透明质酸修饰的海藻酸钙复合水凝胶及其载药抗菌性能 (1).pdf
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1、济宁医学院学报 2023 年 8 月第 46 卷第 4 期 J Jining Med Univ,August 2023,Vol.46,No.4DOI:10.3969/j.issn.1000-9760.2023.04.001基础医学透明质酸修饰的海藻酸钙复合水凝胶及其载药抗菌性能肖圣汇1李响2舒心1范智宇1韩昊昱1李兆楼3基金项目济宁医学院大学生创新训练计划资助项目(cx2022248)通信作者李兆楼,E-mail:jnzhaolou (1济宁医学院临床医学院,济宁 272013;2山东理工职业学院能源与材料工程学院,济宁 272067;3济宁医学院基础医学院,济宁 272067)摘 要 目的
2、合成海藻酸钙/透明质酸/羟丙基-环糊精复合水凝胶,研究透明质酸对该凝胶的影响。方法利用溶胶-凝胶法合成该复合凝胶;使用光学显微镜(OM)、扫描电子显微镜(SEM)、傅里叶红外光谱(IR)、X 射线衍射(XRD)、流变学等研究凝胶结构、性质性能等;采用牛津杯法测试左氧氟沙星凝胶制剂的抗菌效果。结果透明质酸以氢键结合海藻酸钙,妨碍了海藻酸钙凝胶的多糖链带状和网状微结构的聚集,增大了网状空隙而利于载药;其左氧氟沙星凝胶制剂作用于金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌,抑菌效能可分别达到对照标准的 85.2%和 91.7%。结论透明质酸优化了海藻酸钙复合凝胶的微结构和性能;新型复合凝胶合成方法简便,其左氧氟沙星
3、凝胶制剂具有良好的抑菌效果。关键词海藻酸钙;透明质酸;羟丙基-环糊精;复合凝胶;抗菌效果中图分类号:O656.9 文献标识码:A 文章编号:1000-9760(2023)08-229-05A composite hydrogel based on calcium alginate modified by hyaluronic acid and its bacteriostatic performance as drug carrierXIAO Shenghui1,LI Xiang2,SHU Xin1,FAN Zhiyu1,HAN Haoyu1,LI Zhaolou3(1School of Cl
4、inical Medicine,Jining Medical University,Jining 272013,China;2School of Energy and Materials Engineering,Shandong Polytechnic College,Jining 272067,China;3College of Basic Medicine,Jining Medical University,Jining 272067,China)Abstract:ObjectiveA composite hydrogel based on calcium alginate(CA)with
5、 hydroxypropyl-cyclodextrin(HPCD)is synthesized in presence of hyaluronic acid(HA),and its micro-structure,physical properties and formation mechanism are investigated.The antibacterial effect of levofloxacin(LVFX)loaded within hydrogel will be verified.MethodsThe composite hydrogel was synthesized
6、by sol-gel method,and its structure and properties were studied by optical microscopy(OM),scanning electron microscope(SEM),Fourier infrared spectroscopy(IR),X-ray diffraction(XRD)and rheology.The antibacterial effect of the gel with levofloxacin was tested by Oxford cup method.ResultsThe composite
7、hydrogel was successfully acquired.The molecular chains of HA entangled with the molecular straps of CA relying on H-bond force,which hindered CA chain aggregation or expansion of CA gel network.This resulted to more holes or interspace within the hydrogel network for drug loading.The antibacterial
8、efficacy of LVFX within the hydrogel could reach about 85.2%and 91.7%to the positive antibacterial control on Staphylococcus aureus and Escherichia coli,respectively.ConclusionThe composite gel can be acquired in a direct and easy method.The microstructure and properties of CA/HPCD hydrogel were opt
9、imized by the participation of HA.The new composite hydrogel deserves to be widely applied as drug carrier.Keywords:Calcium alginate;Hyaluronic acid;Hydroxypropyl-cyclodextrin;Composite hydrogel;Antibacterial effect922济宁医学院学报 2023 年 8 月第 46 卷第 4 期 J Jining Med Univ,August 2023,Vol.46,No.4 海藻酸钙(calci
10、um alginate,CA)水凝胶网络形成能力较强,具有生物相容性、生物降解性、非抗原性等,在药物传递和控制释放领域受到了广泛的关注及应用1。海藻酸钠(sodium alginate,SA)与Ca2+离子交联很容易形成 CA 水凝胶2。SA 作为线形聚阴离子多糖,其分子是由-D-甘露糖醛酸(M 单元)和-L-古洛糖醛酸(G 单元)通过 1,4-糖苷键连接而成的共聚物,一个 Ca2+离子可以与 SA链上的两个 G 单元进行配位结合形成“蛋盒”结构2。但 CA 水凝胶网络容易收缩导致脱水3,所载的活性成分也会随之排出而使活性降低。若利用透明质酸(hyaluronic acid,HA)钠盐与 CA
11、 构筑复合凝胶,可以弥补上述 CA 水凝胶的不足。HA具有较强的吸水保水作用4,其分子是由-D-葡萄糖醛酸和-D-N-乙酰氨基葡萄糖分子之间分别通过-1,3-糖苷键和-1,4-糖苷键相连形成双糖重复单元的长链多糖。HA 水凝胶具有多孔性、水膨胀性、生物相容性、可生物降解性和抗非特异性细胞黏附性等5。在 CA/HA 凝胶体系中,加入羟丙 基-环 糊 精(hydroxypropyl-cyclodextrin,HPCD)6,利用其大环空腔对抗菌药物左氧氟沙星的包合作用,可更好地实现药物运转和控制释放。1 资料与方法1.1 试剂与仪器SA(天津市科密欧化学试剂有限公司);HPCD(上海源叶生物科技公司
12、),其平均分子量为1541.54g/mol;无水氯化钙(天津市凯通化学试剂有限公司);透明质酸钠(上海源叶生物科技公司);Mueller-Hinton 琼脂(杭州微生物试剂有限公司),大肠杆菌(ATCC25922)和金黄色葡萄球菌(ATCC25923)由济宁医学院病原生物学实验室提供。乳酸左氧氟沙星(北京亚赛尔科技有限公司),其它试剂均为分析纯。JCM-7000 NeoScope TM 台式扫描电子显微镜;Olympus BX51 光学显微镜;PE/Frontier 铂金埃尔默(英国)傅里叶红外光谱仪;RheoStress 6000 rheometer 流变仪;German Bruker/D8
13、ADVANCE X射线衍射仪。1.2 复合凝胶的制备称取 SA 0.1224g,透明质酸钠 0.1020g,HPCD 0.06120g 放入比色管中,加蒸馏水 5ml,超声,于75下恒温搅拌 3h,冷却到室温;再向比色管中滴加 1ml 0.1mol/L CaCl2溶液,边滴边搅拌,直至凝胶形成。按上述程序操作,不加透明质酸钠,得到CA/HPCD 凝胶样品,备用。将上述所得凝胶,置于冰箱内 5冷藏 24h,置于真空干燥箱内,保持低温-5减压干燥 7d,得干凝胶样品。1.3 复合凝胶的表征使用光学显微镜,观察凝胶样品的结构与形貌,拍照得到 OM 图片。将干凝胶进行喷金后,用电子扫描显微镜观察结构与
14、形貌,拍照得 SEM 图。采用流变仪,在 25进行动态应变扫描,在线性黏弹性范围内对凝胶样品扫频分析,平行测定 3 次结果求平均值。采用 KBr 压片法,使用红外光谱仪测定,得干凝胶样品红外光谱图。将干凝胶样品置于样品池,用 X 射线衍射仪扫描,记录谱图。1.4 载药凝胶的制备配制一定浓度左氧氟沙星溶液,稀释成 16g/ml和 4g/ml 两种稀溶液,然后分别加入 0.06120g HPCD,溶解后放置暗处 24h,形成包合液。称取SA 0.1224g 和透明质酸钠 0.1020g 放入比色管中,搅拌下加入上述(16g/ml 或 4g/ml)包合液5ml,于 75下恒温搅拌 3h,冷却到室温;
15、向比色管中滴入 1ml 0.1mol/L CaCl2溶液,边滴边搅,直至载药凝胶形成。1.5 载药凝胶的抑菌测试采用牛津杯法测试左氧氟沙星水凝胶的抑菌效果。左氧氟沙星载药量 16g/ml 凝胶用于金黄色葡萄球菌抑菌测试,而载药量 4g/ml 凝胶用于大肠埃希氏菌。将 100L 药物凝胶、100L 空白对照凝胶和同浓度左氧氟沙星溶液(阳性对照)分别注入含有 105CFU/ml 测试菌株的有盖培养皿,在37下培育 24h。测量凝胶斑点区的抑菌圈直径,3 次平行测定求平均值。2 结果与讨论2.1 凝胶的微观形貌CA/HPCD 鲜凝胶具有一些长条带状构成的网络结构(图 1a),带状宽度在 125m,长
16、度可达560m;CA/HA/HPCD 鲜凝胶,同样是一些长条带状的网络结构(图 1b),其宽度变小,凝胶网络不那么致密,说明 HA 加入妨碍了 SA 与 Ca2+的配位结合。CA/HPCD 干凝胶的不规则长形块状结构(图1c),其宽度从 8m 到 40m 左右不等,应该是鲜032济宁医学院学报 2023 年 8 月第 46 卷第 4 期 J Jining Med Univ,August 2023,Vol.46,No.4凝胶带状结构在冷冻干燥中受挤压造成的;而 CA/HA/HPCD 干凝胶,有一些更小的不规则碎薄片状结构(图 1d),形成更多的缝隙和空洞,可能是 HA加入体系后吸收了更多水分,从
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