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铁稳态在高原低氧性肺动脉高压中的研究进展.pdf
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1、生理科学与临床铁稳态在高原低氧性肺动脉高压中的研究进展*耿玉梅1,2,3,4,格日力1,2,3,白振忠1,2,3,(1青海大学高原医学研究中心,西宁 8 1 0 0 0 1;2高原医学教育部重点实验室,西宁 8 1 0 0 0 1;3青海省高原医学应用基础重点实验室(青海-犹他高原医学联合重点实验室),西宁 8 1 0 0 0 1;4青海省人民医院呼吸与危重症医学科,西宁 8 1 0 0 0 0)摘要 高原低氧性肺动脉高压是机体暴露高原极端环境时发生的复杂的病理生理及临床综合征,也是低氧性肺动脉高压(h y p o x i c p u l m o n a r y h y p e r t e n
2、 s i o n)中的重要类型之一,严重者可引起右心衰竭甚至过早死亡,因此是危害高原居民及急进高原者健康的主要疾病之一。包括高原低氧性肺动脉高压在内的低氧性肺动脉高压确切发病机制仍未完全明确,目前尚缺乏用于干预、治疗低氧性肺动脉高压的有效药物。近年来研究显示,各类型的肺动脉高压患者中普遍存在铁缺乏现象,且铁一方面通过调控低氧诱导因子的活性,影响其靶基因表达;另一方面参与线粒体铁硫簇的生物合成,影响细胞活性氧生成,从而调控低氧性肺动脉高压的发生和进展。更有趣的是,铁和低氧之间存在重要的分子对话机制。因此,铁稳态(i r o n h o m e o s t a s i s)可能参与和调节低氧性肺动
3、脉高压的发生发展,同时调控铁代谢也有可能成为干预低氧性肺动脉高压的潜在靶点。故本文就铁稳态、铁代谢紊乱与低氧性肺动脉高压,以及干预铁代谢调控低氧性肺动脉高压的可能机制予以简要综述,以期为低氧性肺动脉高压的预防及临床治疗提供新的思路。关键词 铁稳态;低氧性肺动脉高压;低氧性肺血管收缩;肺血管重构中图分类号 R 5 4 3R e s e a r c h A d v a n c e s o f I r o n H o m e o s t a s i s i n H y p o x i c P u l m o n a r y H y p e r t e n s i o n a t H i g h A
4、l t i t u d e*G E NG Y u-M e i1,2,3,4,G E R i-L i1,2,3,B A I Z h e n-Z h o n g1,2,3,(1R e s e a r c h C e n t e r f o r H i g h A l t i t u d e M e d i c i n e,Q i n g h a i U n i v e r s i t y,X i n i n g 8 1 0 0 0 1,C h i n a;2H i g h A l t i t u d e M e d i c i n e K e y L a b o r a t o r y o f t
5、 h e M i n i s t r y o f E d u c a t i o n,X i n i n g 8 1 0 0 0 1,C h i n a;3Q i n g h a i P r o v i n c i a l K e y L a b o r a t o r y f o r A p p l i-c a t i o n o f H i g h A l t i t u d e M e d i c i n e(Q i n g h a i-U t a h K e y L a b o r a t o r y o f H i g h A l t i t u d e M e d i c i n
6、e),X i n i n g 8 1 0 0 0 1,C h i n a;4D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e,Q i n g h a i P r o v i n-c i a l P e o p l es H o s p i t a l,X i n i n g 8 1 0 0 0 0,C h i n a)A b s t r a c t H y p o x i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n a
7、 t h i g h a l t i t u d e i s a c o m p l i c a t e d p a t h o p h y s i o l o g i c a l c o n d i t i o n a n d c l i n i c a l s y n d r o m e t h a t o c c u r s a f t e r e x p o s u r e t o h i g h a l t i t u d e.A s o n e o f t h e m a j o r t y p e s o f p u l m o n a r y h y p e r t e n s
8、 i o n,h i g h-a l t i t u d e h y p o x i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n p o s e s a s e r i o u s t h r e a t t o t h e h e a l t h o f r e s i d e n t s i n p l a t e a u a r e a s,w i t h a n i n c r e a s e d r i s k o f r i g h t h e a r t f a i l u r e a n d 引用格式:耿玉梅,格日力,白振忠.铁稳态在
9、高原低氧性肺动脉高压中的研究进展.生理科学进展,2 0 2 3,5 4(4)3 2 63 3 3G E NG Y u-M e i,G E R i-L i,B A I Z h e n-Z h o n g.R e s e a r c h A d v a n c e s o f I r o n H o m e o s t a s i s i n H y p o x i c P u l m o-n a r y H y p e r t e n s i o n a t H i g h A l t i t u d e.P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l
10、 S c i e n c e s,2 0 2 3,5 4(4)3 2 63 3 3.D O I:1 0.2 0 0 5 9/j.c n k i.p p s.2 0 2 2.1 2.1 1 1 5收稿日期:2 0 2 2-1 1-0 2;修回日期:2 0 2 2-1 1-1 6;接受日期:2 0 2 2-1 1-1 7*青海省科技厅创新计划“应用与基础“项目(2 0 2 0-Z J-7 2 1);2 0 2 2年青海省昆仑英才创新人才项目(2 0 2 2年);中国科学院“西部之光”项目资助课题 通信作者 1 8 6 9 7 1 9 5 0 4 71 6 3.c o m623生理科学进展 P r
11、o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 2 63 3 3e v e n p r e m a t u r e d e a t h.H o w e v e r,t h e e x a c t p a t h o g e n e s i s o f h y p o x i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n,i n-c l u d i n g h i g h-a l t i t u d e h y p o x
12、i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n,h a s n o t b e e n f u l l y c l a r i f i e d,e f f e c t i v e d r u g s f o r t r e a t m e n t s t i l l l a c k i n g.R e c e n t s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t i r o n d e f i c i e n c y i s p r e v a l e n t i n p a t i e n t s w i t h
13、a l l t y p e s o f p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n,a n d i r o n a f f e c t s t h e e x p r e s s i o n o f h y p o x i a-i n-d u c i b l e f a c t o r s(H I F s)t a r g e t g e n e s b y r e g u l a t i n g t h e a c t i v i t y o f H I F s.F u r t h e r m o r e,i r o n p a r t i c i-p
14、a t e s i n t h e b i o s y n t h e s i s o f m i t o c h o n d r i a l i r o n-s u l f u r c l u s t e r s a n d r e g u l a t e s t h e g e n e r a t i o n o f c e l-l u l a r r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s(R O S),t h e r e b y m o d u l a t i n g t h e o c c u r r e n c e a n d p r o g
15、 r e s s i o n o f h y-p o x i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n.M o r e i n t r i g u i n g l y,t h e r e e x i s t s a n i m p o r t a n t m o l e c u l a r d i a l o g u e b e t w e e n i r o n a n d h y p o x i a.T a k e n t o g e t h e r,w e h o l d t h e o p i n i o n t h a t i r o n
16、 h o m e o s t a s i s m a y b e i n-v o l v e d i n r e g u l a t i n g t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f h y p o x i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n,a n d t h e r e g u l a t i o n o f i r o n m e t a b o l i s m m a y r e p r e s e n t a p o t e n t i a l t a r
17、 g e t f o r t h e i n t e r v e n t i o n o f h y p o x i c p u l-m o n a r y h y p e r t e n s i o n.T h i s a r t i c l e b r i e f l y r e v i e w e d i r o n h o m e o s t a s i s,i r o n m e t a b o l i s m d i s o r d e r s a n d h y p o x i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n,a s w e
18、 l l a s t h e p o s s i b l e m e c h a n i s m s b y w h i c h t h e i n t e r v e n-t i o n o f i r o n m e t a b o l i s m r e g u l a t e s h y p o x i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n,a i m i n g t o p r o v i d e n e w i d e a s f o r t h e p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n
19、 t o f h y p o x i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n.K e y w o r d s i r o n h o m e o s t a s i s;h y p o x i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n;h y p o x i c p u l m o n a r y v a s o c o n-s t r i c t i o n;p u l m o n a r y v a s c u l a r r e m o d e l i n g 高原环境最显著的特征为低气压性低氧
20、,当机体暴露高原后,短期内急性低氧引起低氧性肺血管收缩(h y p o x i c p u l m o n a r y v a s o c o n s t r i c t i o n,H P V),过度的H P V导致肺动脉压力升高,加重右心室压力负荷并诱发肺水肿的发生。然而长期慢性低氧暴露可诱导肺血管发生重构和肺血管阻力增加,引起低氧性动脉高压13。临床数据表明低氧性肺动脉高压是一种严重致死性疾病4,而高原低氧性肺动脉高压可能会更加严重。迄今为止尚无有效药物用于治疗高原低氧性肺动脉高压5。近年来多项临床调查研究显示,铁缺乏在肺动脉高压患者中普遍存在,并且与肺动脉高压患者运动能力显著下降、临床
21、症状明显恶化和患者生存率下降有关68。人体和动物实验结果均表明血清铁状态影响肺血管对低氧的反应及肺血管重构,铁替代治疗可显著减轻低氧诱导的肺动脉高压8,9。故本文就铁稳态、低氧性肺动脉高压中铁代谢的改变、铁调控低氧性肺动脉高压的作用及机制进行综述。一、铁稳态铁(F e2+)几乎是所有生物的基本元素,因为它是血红素和铁硫蛋白的重要组成部分,对免疫监视、氧气运输、细胞增殖等生理过程都是必不可少的。机体铁的来源主要是膳食铁经由十二指肠上皮细胞吸收,血液循环向组织输送用于合成红细胞或其他含铁蛋白如肌红蛋白等。日常的铁需求是单核巨噬细胞系统通过从衰老的红细胞中回收来满足的,而肝脏储存的铁作为一个缓冲系统
22、,在机体需要较多铁或铁过量时分别释放或吸收铁,从而调节细胞内外铁的稳态(图1)。细胞内铁是线粒体的重要底物,线粒体中特有的铁硫蛋白是电子传递链复合体(、)的辅基,同时铁也是三羧酸循环反应中多个关键酶(如琥珀酸脱氢酶和顺乌头酸酶)的重要组成 部 分,二 者 都 可 以 直 接 影 响 线 粒 体 代 谢 功能1 0。然而非蛋白结合铁由于其氧化还原酶的功能而具有很高的毒性,这可能会促进活性氧(r e a c-t i v e o x y g e n s p e c i e s,R O S)和活性氮的产生1 1。铁缺乏引起血红蛋白合成障碍和线粒体功能异常,而铁过载则会导致细胞产生过多R O S,脂质、
23、蛋白质和核酸氧化损伤,导致细胞功能障碍和死亡。故人体铁稳态作为一个不断调整的运输、回收和储存系统,必须得到精准的调控。(一)铁稳态调控 机体铁稳态主要由细胞及整体信号通路机制共同调控,细胞内的铁主要由铁调蛋白活性引起的转录后反馈机制调控1 2,1 3,细胞内铁水平降低引起铁调蛋白活化,活化后的铁调蛋白结合位于靶mR NA(如H I F 2、膜铁转运蛋白、铁蛋白)5 端非编码区的铁反应元件阻止蛋白质翻译和生物合成,减少铁输出和储存。另外,还能结合位于靶mR NA(如转铁蛋白受体1、二价金属转运蛋白1)3 端的铁反应元件稳定mR NA,增强翻译作用,从 而 增 加 铁 摄 取。细 胞 内 铁 充
24、足 时 铁 形 成 铁 硫簇(i r o n s u l f u r c l u s t e r,I S C),并与铁调蛋白结合,铁723生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 2 63 3 3图1 机体铁稳态(改自D u a r t e等.2 0 2 1)注:D c y t b=d u o d e n a l c y t o c h r o m e B
25、,十二指肠细胞色素B;DMT 1=a d i v a l e n t m e t a l t r a n s p o r t e r 1,二价金属转运蛋白1;F P N=f e r-r o p o r t i n,膜铁转运蛋白;HE P H=h e p h a e s t i n,亚铁氧化酶;T F-F e=t r a n s f e r r i n-F e,转铁蛋白-铁复合物;T F R 1=t r a n s f e r r i n r e c e p-t o r,转铁蛋白受体1;HMO X 1=h a e m o x y g e n a s e 1,血红素加氧酶;C P=c e r u
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