洛匹那韦_利托那韦关键中间体的合成.pdf

洛匹那韦/利托那韦关键中间体的合成何彩玉,王曙光,丁时磊,汪玉玲,朱 迪,江玉琨(滁州城市职业学院 医学院,安徽 滁州 2 3 9 0 0 0)摘 要:目的:洛匹那韦/利托那韦关键中间体的合成工艺优化。方法:以(2 S)5氨基2(N,N二苄基)氨基3氧代1,6二苯基己4烯为起始原料,通过两步还原反应、叔丁氧羰基(B o c)保护反应、钯碳还原反应以及丁二酸拆分反应等4步,获得了(2 S,3 S,5 S)3羟基2氨基5(叔丁氧羰基)氨基1,6二苯基正己烷丁二酸盐。结果:合成了高光学纯度的洛匹那韦/利托那韦关键中间体 (2 S,3 S,5 S)3羟基2氨基5(叔丁氧羰基)氨基1,6二苯基正己烷丁二酸盐(总收率4 8%,纯度 9 9%)。结论:获得了一条高效、简洁的洛匹那韦/利托那韦关键中间体合成工艺路线,有望应用于工业化生产。关键词:洛匹那韦;利托那韦;H I V蛋白酶抑制剂;关键中间体;合成工艺中图分类号:R 9 1 4.5 文献标识码:A 文章编号:1 6 7 1 3 8 0 X(2 0 2 3)0 6 0 0 1 7 0 5S y n t h e s i s o f K e y I n t e r m e d i a t e s o f L o p i n a v i r/R i t o n a v i rH E C a i y u,W A N G S h u g u a n g,D I N G S h i l e i,W A N G Y u l i n g,Z HU D i,J I A N G Y u k u n(D e p a r t m e n t o f M e d i c i n e,C h u z h o u C i t y V o c a t i o n a l C o l l e g e,C h u z h o u 2 3 9 0 0 0,C h i n a)A b s t r a c t:O b j e c t i v e:T o o p t i m i z e t h e s y n t h e s i s o f k e y i n t e r m e d i a t e s o f l o p i n a v i r/r i t o n a v i r.M e t h o d s:(2 S,3 S,5 S)3 h y d r o y l 2 a m i n o 5(t e r t b u t y r y l)a m i n o 1,6 d i p h e n y l n h e x a n e s u c c i n a t e w a s s y n t h e s i z e d v i a f o u r s t e p s i n c l u d i n g t w o s t e p r e d u c t i o n r e a c t i o n,t e r t b u t y r i c o x i d e(B o c)p r o t e c t i o n r e a c t i o n,p a l l a d i u m c a r b o n r e d u c-t i o n r e a c t i o n a n d s u c c i n i c a c i d r e s o l u t i o n r e a c t i o n f r o m(2 S)5 a m i n o 2(N,N d i b e n z y l)a m i n o 3 o x y g e n1,6 d i p h e n y l s e l f 4 e n e.R e s u l t s:T h e k e y i n t e r m e d i a t e s o f l o p i n a v i r/r i t o n a v i r (2 S,3 S,5 S)3 h y d r o y l2 a m i n o 5(t e r t b u t y r y l)a m i n o 1,6 d i p h e n y l n h e x a n e s u c c i n a t e w a s s y n t h e s i z e d w i t h h i g h p u r i t y a n d h i g h y i e l d(o v e r a l l y i e l d 4 8%,p u r i t y 9 9%).C o n c l u s i o n:A n e f f i c i e n t a n d c o n c i s e s y n t h e s i s r o u t e o f k e y i n t e r m e-d i a t e s o f l o p i n a v i r/r i t o n a v i r i s a v a i l a b l e,w h i c h m a k e s i t s u i t a b l e f o r i n d u s t r i a l p r o d u c t i o n.K e y w o r d s:l o p i n a v i r;r i t o n a v i r;H I V p r o t e a s e i n h i b i t o r;k e y i n t e r m e d i a t e s;s y n t h e s i s p r o c e s s 获得性免疫缺陷综合征(艾滋病,A I D S),临床上首先发现于二十世纪八十年代,为人体免疫缺陷病毒(H I V)感染引起,目前患者仍无法得以治愈,具有极大的社会危害性,为困扰医药界的一大难题。13目前,在艾滋病的治疗中,多种类型的药物得以使用,如蛋白酶抑制剂、核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂以及融合酶抑制剂等。46其中,对于蛋白酶抑制剂,自二十世纪九十年代F D A批准沙奎那韦上市应用以来,一系列的该类药物得以开发、使用,包括洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦以及阿扎那韦等。78洛匹那韦,化学名:(2 S)N(2 R,4 S,5 S)5 2(2,6二甲基苯氧基)乙酰氨基4羟基1,6二苯基 己2基3甲基2(2氧代1,3二氮杂环己1基)丁酰胺;利托那韦,化学名:N(2 S,3 S,5 R)3羟基5(2 S)3甲基2 甲基(2异丙基1,3噻唑4基)甲基氨基甲酰氨基丁酰氨基1,6二苯基 己2基氨基甲酸 5噻唑基甲基酯,二者均是美国雅培公司开发的蛋白酶抑制剂类抗艾滋病71第4 5卷 第6期2 0 2 3年6月 宜春学院学报J o u r n a l o f Y i c h u n U n i v e r s i t y V o l.4 5,N o.6J u n.2 0 2 3 收稿日期:2 0 2 3 0 2 2 3基金项目:安徽省质量工程项目(编号:2 0 2 1 j x t d 2 0 4);滁州城市职业学院科研项目(编号:2 0 2 2 z k y b 0 1,2 0 2 1 b m z x 0 2);滁州城市职业学院质量工程项目(编号:2 0 2 0 g z z y 0 3,2 0 2 0 j y x m 0 2)。作者简介:何彩玉(1 9 9 0),男,安徽淮南人,助教,硕士,研究方向为药物合成。药物,通常以复方制剂用于艾滋病患者的治疗中,具有广阔的应用前景。91 22 0 1 9年1 2月以来,新冠疫情席卷全球,成为国际关注的突发公共卫生事件。在新冠肺炎的药物治疗中,新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第3 7版)的诊疗方案中均推荐洛匹那韦/利托那韦作为抗新型冠状病毒药物,表现出积极的临床意义。1 31 6由此可见,洛匹那韦、利托那韦制备方法的研究具有广泛的应用价值。图1 洛匹那韦、利托那韦结构图2 洛匹那韦、利托那韦的逆合成分析通过逆合成分析,可发现无论洛匹那韦,还是利托那韦,结构中都含有两个酰胺键,若将酰胺键全部裂解后,都可以得到同一个结构片段,如图2所示:(2 S,3 S,5 S)2,5二氨基3羟基1,6二苯基正己烷片段。该结构是药物同H I V蛋白酶活性位点相结合的重要部位,也是洛匹那韦、利托那韦的核心片段,因此,其合成方法的研究显示出极高的价值。对于洛匹那韦/利托那韦核心结构 (2 S,3 S,5 S)2,5二氨基3羟基1,6二苯基正己烷的合成方法研究,国内外学者均有涉及,如意大利的F a-b i o B e n e d e t t i1 7课题组。该课题组以苯甲酸作为合成路线的起始原料,首先合成得到一烯酮结构,再经环氧化反应、开环,制备得到1,3二醇结构,之后对5位羟基进行叠氮化反应,获得了最终的产物。但该路线中最终产物的收率较低,难以实现工业化。经过分析,同时结合其他课题组1 82 0对于洛匹那韦、利托那韦合成关键中间体 (2 S,3 S,5 S)2,5二氨基3羟基1,6二苯基正己烷合成方面的工作,本课题组自主设计出一条(2 S,3 S,5 S)3羟基2氨基5(叔丁氧羰基)氨基1,6二苯基正己烷丁二酸盐的合成工艺路线(如图3所示):该路线以(2 S)5氨基2(N,N二苄基)氨基3氧代1,6二苯基己4烯(化合物1)为起始原料,经由两步还原反应,生成化合物2,之后对其5位氨基进行叔丁氧羰基(B o c)保护,获得化合物3。对化合物3,经由钯碳还原反应,以获得化合物4。化合物2、3、4均为4种非对异构体的混合物。因此,最后将化合物4通过丁二酸予以拆分,从而获得了高光学纯度的化合物5(该产物为2 S,3 S,5 S构型,产品总得率为4 8%左右,纯度在9 9%以上)。图3 本课题组设计、实施的洛匹那韦利/托那韦关键中间体的合成工艺1 试剂和仪器(2 S)5氨基2(N,N二苄基)氨基3氧代1,6二苯基己4烯(化合物1)为本课题组自行制得,并经核磁(1H NM R(C D C l3,4 0 0 MH z):9.7(s,1 H),7.2(m,2 0 H),5.2(s,1 H),4.9(s,1 H),3.8(d,2 H,J=1 4.7 H z),3.6(d,2 H,J=1 4.7 H z),3.5(m,3 H),3.1(d d,1 H,J=1 4.4,7.5 H z),3.0(d d,1 H,J=1 4,6 H z)等81第6期 宜春学院学报 第4 5卷验证,试剂均为市售分析纯。B r u k e r D R X 4 0 0型核磁共振仪;岛津L C 1 0 A T高效液相色谱仪(纯度分析使用色谱柱:辛烷基硅烷键和硅胶色谱柱;流动相:3 0 mm o l/L磷酸二氢钾水溶液(磷酸调P H=3.0):乙腈(5 05 0);流 速:1.0 m L/m i n;进 样 量:1 0 L;检测波长:2 1 0 n m)。2 实验方法2.1 (2 S)5氨基2(N,N二苄基)氨基3羟基1,6二苯基正己烷(化合物2)的制备称取1 2.0 g硼氢化钠(N a B H4)和1 8 0.0 g 乙二醇二甲醚(D M E),依次加入1 L四口烧瓶中,机械搅拌,置入干燥管和恒压滴液漏斗,反应体系呈乳白色混悬状态。反应体系降温至5 之后,缓慢滴加7 6.8 g 甲磺酸(M S A)和8.0 g D M E的混合溶液,此时反应体系呈澄清状态(操作过程中,反应会释放出大量气体,应保持大气连通),之后反应体系重新呈乳白色混悬状态。继续搅拌,约1 0 m i n之后,通过恒压滴液漏斗向体系中加入4 0 m L 异丙醇(i P r O H)和8 0 m L D M E共同溶解的3 6.8 g(2 S)5氨基2(N,N二苄基)氨基3氧代1,6二苯基己4烯(化合物1),1 5 m i n完成滴加操作。升高反应体系温度至5,在该温度下搅拌反应过夜(约1 2 h)。于反应体系中再次加入1 2.0 g N a B H4,并通过恒压滴液漏斗缓慢滴加4 0 m L 三氟乙酸(T F A),反应在室温下持续进行2 h左右(H P L C追踪反应终点)。反应结束之后,加入3 0 0 m L 水,持续搅拌3 0 m i n左右,以2 5 0 m L 甲基叔丁基醚对反应液进行萃取,合并有机相。有机相再依次通过1 5 0 m L 的5 0%氢氧化钠溶液、5 0 0 m L 的1 8%氯化铵溶液以及3 0 0 m L 的7%氯化钠溶液予以洗涤,直至溶液呈中性,最后无水硫酸镁干燥1 h左右。过滤、浓缩,即可获得2 8.6 g的黄色油状物(化合物2),该步反应得率约为7 8%。1H NM R(C D C l3,4 0 0 MH z):7.2(m,2 0 H),4.1 5(d,2 H,J=1 4 H z),3.6 5(d d d,1 H,J=1 0,5,2 H z),3.5(d,2 H,J=1 4 H z),3.5 02.4 9(m,8 H),2.4 8(d d,1 H,J=1 4,7 H z),1.6 0(d t,1 H,J=1 4,1 0 H z),1.2 5(d t,1 H,J=1 4,2 H z)。2.2 (2 S)2(N,N二苄基)氨基5(叔丁氧羰基)氨基3羟基1,6二苯基正己烷(化合物3)的制备取1 1.5 g制得的化合物2,溶解于8 0 m L 四氢呋喃(T H F)中,加入2 5 0 m L单口圆底烧瓶中,置入恒压滴液漏斗,将反应体系在室温下搅拌。通过恒压滴液漏斗缓慢滴加7.2 g 二碳酸二叔丁酯(B o c)2O),加完后,室温下反应2 h(H P L C追踪反应终点)。反应结束之后,加入6 0 m L水于反应体系中,洗涤、分离有机相,无水硫酸镁干燥1 h左右。过滤、浓缩,即可获得1 4.0 g黄色油状物(化合物3),该步反应得率近1 0 0%。2.3 (2 S)3羟基2氨基5(叔丁氧羰基)氨基1,6二苯基正己烷(化合物4)的制备取1 2.0 g制得的化合物3,溶解于1 0 0 m L甲醇中,加入2 5 0 m L三口烧瓶中,之后加入7.0 g 甲酸铵、1.8 g 固体P d/C,氮气保护下,反应体系升温至7 0,于该温度下反应1 0 h左右(H P L C追踪反应终点,注意:该反应过程中有气体释放,需及时排气,以防危险)。反应结束后,回收P d/C(可再次使用)。将滤液以硅胶过滤一次,并以2 0 m L甲醇洗涤滤饼,合并有机相,适当浓缩,去除部分溶液。向上述体系中加入6 0 m L的1 M 氢氧化钠溶液,搅拌3 0 m i n左右之后,1 0 0 m L 二氯甲烷予以萃取,并对有机相以1 0 0 m L 食盐水进行洗涤,合并水相,再对水相用 1 0 0 m L 二氯甲烷萃取。合并所有有机相,无水硫酸镁干燥1 h左右。过滤、浓缩,即可获得7.4 g 黄色油状物(化合物4),该步反应得率约为9 0%。2.4 (2 S,3 S,5 S)3羟基2氨基5(叔丁氧羰基)氨基1,6二苯基正己烷丁二酸盐(化合物5)的制备取4.8 g制得的化合物4,溶解于3 0 m L的iP r O H中,加入1 5 0 m L单口烧瓶中。另取1.0 g 丁二酸,溶解于2 5 m L的i P r O H中,冷却之后,加入到以上1 5 0 m L单口瓶中(此时会迅速析出固体),升高反应体系温度至7 0,此时体系呈透明状态,持续反应2 h左右。之后,将反应体系冷却至室温,放置过夜(约1 2 h)。缓慢搅拌反应体系,逐渐析出白色固体,过滤,即可获得3.5 g白色固体(化合物5),该步反应得率约为6 8%,e.e%在9 9%以上。1H NM R(C D C l3,4 0 0 MH z):7.2 7 7.2 2(m,1 0 H),6.6 2(d,1 H,J=8.8 H z),4.5(b r,1 H),4.3(b r,1 H),3.7 7(m,2 H),3.4 7(m,1 H),3.3(b r,1 H),3.0 0(m,1 H),2.7 4(m,2 H),2.5 9(m,2 H),2.2 5(s,2 H),1.6 1(t,2 H,J=6.8 H z),1.2 6(s,9 H),1.0(d,6 H,J=6 H z)。3 结果与讨论3.1 (2 S)5氨基2(N,N二苄基)氨基3羟基1,6二苯基正己烷(化合物2)的制备化合物1通过两步还原反应,制备得到化合物2。91第6期 何彩玉,王曙光,丁时磊,等:洛匹那韦/利托那韦关键中间体的合成 第4 5卷该反应属于洛匹那韦/利托那韦关键中间体合成的关键、核心路线之一。对两步还原反应的条件进行考察,见表1,发现以4摩尔当量N a B H4、1 0摩尔当量M S A进行第一步还原,以4摩尔当量N a B H4、5摩尔当量T F A进行第二步还原,反应的产率较高,可达8 3%左右,并且能够获得较高比例的目标异构体(2 a 2 b/c/d=1 01(其中2 a表示目标异构体,以H P L C结合D A D检测器予以检测)。表1 两步还原反应条件考察序序号号第第一一步步还还原原反反应应第第二二步步还还原原反反应应NN aa BB HH44(ee qq.cc)酸酸(ee qq.)NN aa BB HH44(ee qq.)酸酸(ee qq.)产产率率(%)异异构构体体比比例例(22 aa 22 bb/cc/dd)14M S A(1 0)4T F A(5)8 31 0 123M S A(1 0)3T F A(5)7 58 134HO A c(5 0)25 01 344T F A(1 2)28 01 13.2 (2 S)2(N,N二苄基)氨基5(叔丁氧羰基)氨基3羟基1,6二苯基正己烷(化合物3)的制备该步反应操作简单、反应时间短,且条件温和、产率高(甚至可达1 0 0%)。因此,对于该步反应,无需优化研究。3.3 (2 S)3羟基2氨基5(叔丁氧羰基)氨基1,6二苯基正己烷(化合物4)的制备该步反应为氨基脱苄基保护,操作简单、产率高(可达9 0%左右),且研究较为成熟。因此,对于该步反应,亦无需优化研究。3.4 (2 S,3 S,5 S)3羟基2氨基5(叔丁氧羰基)氨基1,6二苯基正己烷丁二酸盐(化合物5)的制备该步反应是对获得异构体进行拆分,以获得特定立体构型的化合物5,属于洛匹那韦/利托那韦关键中间体合成的关键、核心路线。因此,需要进行优化考察,重点考察了使用不同种类酸的影响,包括丁二酸和醋酸,见表2。考察结果显示,以丁二酸进行异构体拆分,所得产物的纯度、产率均明显高于醋酸。基于此,为保证产品的质量,获得高效、绿色的合成工艺,最终选择以丁二酸对异构体进行拆分,产率高达7 0%左右,且e e%在9 9%以上。表2 不同种类酸的拆分效果酸酸的的种种类类ee ee%产产率率(%)丁二酸 9 9.0%6 8%醋酸9 8.4%4 4%4 结论以(2 S)5氨基2(N,N二苄基)氨基3氧代1,6二苯基己4烯为起始原料,通过两步还原反应、B o c保护反应、钯碳还原反应以及丁二酸拆分反应等4步反应,最终获得了高光学纯度的洛匹那韦/利托那韦关键中间体 (2 S,3 S,5 S)3羟基2氨基5(叔丁氧羰基)氨基1,6二苯基正己烷丁二酸盐,总收率达到4 8%左右,纯度在9 9%以上,相应中间体及最终产物均经核磁氢谱结构确证。同时对4步反应中的两步还原反应和丁二酸拆分反应进行了重点优化。经过优化之后的工艺路线,具有高效、简洁等特点,有望工业化生产。参考文献:1甘秀敏,赵德才,赵燕,等.2 0 0 3 2 0 2 1年我国艾滋病抗病毒治疗工作进展情况分析J.中国艾滋病性病,2 0 2 2,2 8(6):6 4 2 6 4 6.2吴亚云,孙怡华,虞莹,等.新发现H I V 1感染者W B带型特征与C D 4+T淋巴细胞检测分析J.南通大学学报(医学版),2 0 2 1,4 1(6):5 5 7 5 6 0.3豆正东,芮蓓,张敏,等.芜湖市区成年艾滋病感染者/病人抗病毒治疗服药依从性及其相关因素分析J.齐齐哈尔医学院学报,2 0 2 2,4 3(9):8 7 7 8 8 1.4中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组,中国疾病预防控制中心.中国艾滋病诊疗指南(2 0 2 1年版)J.协和医学杂志,2 0 2 2,1 3(2):2 0 3 2 2 6.5陈超,胡晓东,王春喜,等.基于靶标结构及作用机制的抗艾滋病药物研究进展J.有机化学,2 0 2 1,4 1(8):3 0 1 53 0 3 3.6B o m f i m I s a b e l l a G e r i n d e O l i v e i r a,S a n t o s S i g r i d D e S o u s a,N a p o l e a o A n a m a r i a A l v e s.A d h e r e n c e t o A n t i r e t r o v i r a l T h e r-a p y i n P e o p l e L i v i n g w i t h H I V/A I D S:A C r o s sS e c t i o n a l S t u d yJ.A I D S p a t i e n t c a r e a n d S T D s,2 0 2 2,3 6(7):2 7 82 8 4.7C h a r l e s T e r r y,C h r i s t i n a M e h t a,J a N a e H o l l o w a y,e t a l.D y s p-n e a a n d P u l m o n a r y F u n c t i o n A m o n g P a r t i c i p a n t s i n t h e M u l-t i c e n t e r A I D S C o h o r t S t u d y U s i n g P r o t e a s e I n h i b i t o r s:A C r o s s S e c t i o n a l S t u d yJ.A I D S R e s e a r c h a n d H u m a n R e t-r o v i r u s e s,2 0 2 2,3 8(2):1 4 3 1 5 1.8周慧宇,朱梅,张国宁,等.新型H I V 1蛋白酶抑制剂的研究进展(2 0 1 5 2 0 1 9年)J.中国药物化学杂志,2 0 2 0,3 0(7):4 2 8 4 4 3+4 5 2.9刘敏,石峰,刘倩,等.依非韦伦和洛匹那韦/利托那韦对成人艾滋病患者血脂水平影响的对比研究J.中华传染病杂02第6期 宜春学院学报 第4 5卷志,2 0 2 1,3 9(3):1 7 5 1 7 7.1 0 樊梦怡,徐志.克力芝的合成及抗病毒研究进展J.国外医药(抗生素分册),2 0 2 0,4 1(5):3 3 9 3 4 6.1 1 叶小文,何冬黎,程万清.洛匹那韦/利托那韦临床应用概述J.中国医院药学杂志,2 0 2 0,4 0(2 3):2 4 9 6 2 5 0 0.1 2 王妍妮,索涛,范慧,等.洛匹那韦/利托那韦联合干扰素治疗新型冠状病毒肺炎的临床疗效J.武汉大学学报(医学版),2 0 2 1,4 2(4):5 9 4 5 9 8.1 3 徐永祥,沈利汉,韩伟超,等.用洛匹那韦利托那韦对7例危重型新型冠状病毒肺炎患者的治疗与药学监护J.中国临床药理学杂志,2 0 2 0,3 6(7):9 1 8 9 2 1.1 4 蒲叶,易建华,杨东亮.洛匹那韦/利托那韦用于冠状病毒感染治疗的临床研究进展J.中国病毒病杂志,2 0 2 1,1 1(2):1 5 6 1 6 0.1 5 赵磊,赵鹏,张大伟,等.洛匹那韦/利托那韦联合干扰素治疗新型冠状病毒肺炎的疗效J.传染病信息,2 0 2 1,3 4(1):1 5 1 9.1 6 闫佳琳,庞文渊,王乔宇,等.洛匹那韦/利托那韦抗新型冠状病毒治疗的可行性及临床评价J.中国药业,2 0 2 0,2 9(6):1 6 2 0.1 7F a b i o B e n e d e t t i,F e d e r i c o B e r t i,S t e f a n o N o r b e d o.E p o x y a l c o h o l R o u t e t o H y d r o x y e t h y l e n e D i p e p t i d e I s o s t e r e s,S t e r e o d i v e r-g e n t S y n t h e s i s o f t h e D i a m i n o A l c o h o l C o r e o f R i t o n a v i r a n d I t s C 2 E p i m e rJ.J O r g C h e m,2 0 0 2,6 7(2 4):8 6 3 5 8 6 4 3.1 8 白跃飞,周宏,吴晓璟,等.H I V蛋白酶抑制剂利托那韦的合成工艺改进J.中国药物化学杂志,2 0 1 8,2 8(1):2 9 3 3.1 9C l a u d i a R B G o m e s,M a r c e l e M o r e t h,D a n i e l l e C a r d i n o t,e t a l.S y n t h e s i s a n d a n t i m y c o b a c t e r i a l a c t i v i t y o f n o v e l a m i n o a l-c o h o l s c o n t a i n i n g c e n t r a l c o r e o f t h e a n t i H I V d r u g s l o p i n a-v i r a n d r i t o n a v i rJ.C h e m B i o l D r u g D e s,2 0 1 1,7 8(6):1 0 3 11 0 3 4.2 0 刘福萍,陆明,李锋.(2 S,3 S,5 S)2,5二氨基3羟基1,6二苯基己烷的合成J.中国医药工业杂志,2 0 0 7,3 8(1 2):8 3 1 8 3 3.(上接第1 3页)1 0 陈海彬,周红光,李文婷,等.网络药理学 中药复方作用机制研究新视角J.中华中医药杂志,2 0 1 9,3 4(7):2 8 7 3 2 8 7 6.1 1H s i n K Y,G h o s h S,K i t a n o H.C o m b i n i n g m a c h i n e l e a r n i n g s y s t e m s a n d m u l t i p l e d o c k i n g s i m u l a t i o n p a c k a g e s t o i m-p r o v e d o c k i n g p r e d i c t i o n r e l i a b i l i t y f o r n e t w o r k p h a r m a c o l o-g yJ.P u b l i c L i b r a r y o f S c i e n c e,2 0 1 3,8(1 2):e 8 3 9 2 2.1 2 王雪,张媛鑫,田硕,等.基于中西医临床病症特点的乳腺癌动物模型分析J.中国比较医学杂志,2 0 2 2,3 2(9):1 3 71 4 4.1 3 赵文静,旺建伟,隋方宇,等.乳腺增生病与乳腺癌病因相关性研究J.中医药学报,2 0 1 5,4 3(3):2 8 3 0.1 4A l l a l B A,F i r d o u s s i L E,A l l a o u d S,e t a l.C a t a l y t i c o x i d a t i o n o f p i n e n e b y t r a n s i t i o n m e t a l u s i n g t b u t y l h y d r o p e r o x i d e a n d h y d r o g e n p e r o x i d eJ.J o u r n a l o f M o l e c u l a r C a t a l y s i s.A,C h e m i c a l,2 0 0 3,2 0 0(1):1 7 7 1 8 4.1 5M a n d e r S,K i m D H,Y o n g H J,e t a l.S P 8 3 5 6,a(1 S)()v e r b e n o n e d e r i v a t i v e,e x e r t s i n v i t r o a n d i n v i v o a n t i b r e a s t c a n c e r e f f e c t s b y i n h i b i t i n g N F B s i g n a l i n gJ.S c i e n t i f i c R e p o r t s,2 0 1 9,9(1):6 5 9 5.1 6E d d i n L B,J h a N K,G o y a l S N,e t a l.H e a l t h B e n e f i t s,P h a r-m a c o l o g i c a l E f f e c t s,M o l e c u l a r M e c h a n i s m s,a n d T h e r a p e u t i c P o t e n t i a l o f B i s a b o l o lJ.N u t r i e n t s,2 0 2 2,1 4(7):1 3 7 0.1 7D o u g n o n G,I t o M.I n h a l a t i o n A d m i n i s t r a t i o n o f t h e B i c y c l i c E t h e r s 1,8 a n d 1,4 c i n e o l e P r e v e n t A n x i e t y a n d D e p r e s-s i v e L i k e B e h a v i o u r s i n M i c eJ.M o l e c u l e s,2 0 2 0,2 5(8):1 8 8 4.1 8 侯明槠,常聪,陈林霖,等.桉油精的药理作用研究进展J.中国现代应用药学,2 0 2 1,3 8(1 6):2 0 2 3 2 0 3 2.1 9 刘洋.肿瘤恶液质患者血清P T H r P、C R P、A l b、C a的表达水平及临床价值探讨D.太原:山西医科大学,2 0 1 9.2 0Y e N,D i n g Y,W i l d C,e t a l.S m a l l M o l e c u l e I n h i b i t o r s T a r g e-t i n g A c t i v a t o r P r o t e i n 1(A P1)J.J o u r n a l o f M e d i c i n a l C h e m i s t r y,2 0 1 4,5 7(1 6):6 9 3 0 6 9 4 8.2 1 宗雪,居红格.C J u n在乳腺癌组织中的表达及其临床意义的M e t a分析J.包头医学院学报,2 0 2 1,3 7(1 1):8 3 8 8.2 2 崔世恩.N A P 1 L 1与H D G F相互作用招募C J U N促进乳腺癌细胞的增殖D.广州:南方医科大学,2 0 2 1.2 3C r o u c h B T,G a l l a g h e r J,W a n g R,e t a l.E x p l o i t i n g h e a t s h o c k p r o t e i n e x p r e s s i o n t o d e v e l o p a n o n i n v a s i v e d i a g n o s t i c t o o l f o r b r e a s t c a n c e rJ.S c i e n t i f i c R e p o r t s,2 0 1 9,9(1):3 4 6 1.2 4W o l b e r s M,K o l l e r M T,W i t t e m a n J C,e t a l.P r o g n o s t i c m o d-e l s w i t h c o m p e t i n g r i s k s:m e t h o d s a n d a p p l i c a t i o n t o c o r o n a r y r i s k p r e d i c t i o nJ.E p i d e m i o l o g y,2 0 0 9,2 0(4):5 5 5 5 6 1.2 5 魏美娟,李琴,罗林钊.基于MA P K s信号通路探讨膝关节骨关节炎的研究进展J.甘肃科技,2 0 2 1,3 7(2 4):1 9 01 9 3.2 6 司文攻.M i R 2 0 a/MA P K 1/c M y c环路调控乳腺癌的生长与耐药D.杭州:浙江大学,2 0 1 7.2 7 邵建斌,杨梅兰.m i R 1 9 8靶向MA P K 1对人乳腺癌M C F7细胞增殖和凋亡的调控作用J.中国肿瘤生物治疗杂志,2 0 1 8,2 5(1 2):1 2 5 9 1 2 6 3.2 8 赵铭旺,张君.松弛素对动物乳腺的影响J.青海畜牧兽医杂志,2 0 1 8,4 8(2):5 7 5 9+3 2.2 9 秦波,程敏,苏伟.乳腺癌雌激素受体信号通路及治疗的研究J.临床医药文献电子杂志,2 0 1 7,4(9 3):1 8 2 1 8 1 8 2 1 9.12第6期 何彩玉,王曙光,丁时磊,等:洛匹那韦/利托那韦关键中间体的合成 第4 5卷