口腔鳞状细胞癌血清miR-182表达水平及预后价值.pdf
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1、J Clin Pathol Res2023,43(6)http:/ 临床与病理杂志口腔鳞状细胞癌血清miR-182表达水平及预后价值徐启鹏,马洪,代鸿琳(贵州医科大学口腔医学院,贵阳 550004)摘要 目的:探讨口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)患者血清微RNA-182(microRNA-182,miR-182)表达水平变化,并评价其预后价值。方法:选取2018年6月至2019年6月在贵州医科大学附属口腔医院就诊的96例OSCC患者作为OSCC组,另选取50例同期健康体检者作为对照组,采用实时荧光定量聚合酶链反应对2组血清miR-182表达水
2、平进行测定。采用受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线确定miR-182表达水平的临界点,并据此将患者分为miR-182高表达组(n=53)与miR-182低表达组(n=43),对比2组临床病理特征的差异,并采用 Kaplan-Meier 法进行生存分析,对比 2 组 3 年总生存期(overall survival,OS)和无进展生存期(progression-free survival,PFS)发生率的差异。结果:OSCC组血清miR-182表达水平为1.290.31,显著高于对照组的0.780.19,差异有统计学意义(P0.05)
3、。miR-182高表达水平与较高的TNM分期、较大的肿瘤直径和淋巴结转移均有关(均P0.05)。生存分析显示:miR-182高表达组患者3年OS率和PFS率分别为45.4%、30.2%,显著低于miR-182低表达组的62.8%、46.5%,差异均有统计学意义(均P0.05)。多因素Cox回归分析表明:淋巴结转移及miR-182高表达均是患者预后的独立危险因素(均P0.05)。结论:血清miR-182在OSCC患者中呈高表达,其表达增高与较差的临床病理特征和较短的生存期有关,可作为OSCC预后预测的潜在标志物。关键词 口腔鳞状细胞癌;微RNA-182;诊断;预后Expression of se
4、rum miR-182 in oral squamous cell carcinoma and its prognostic valueXU Qipeng,MA Hong,DAI Honglin(School of Stomatology,Guizhou Medical University,Guiyang 550004,China)ABSTRACT Objective:To investigate the expression of serum microRNA-182(miR-182)in patients with oral squamous cell carcinoma(OSCC)an
5、d to evaluate its prognostic value.DOI:10.11817/j.issn.2095-6959.2023.222600收稿日期(Date of reception):2022-12-04第一作者(First author):徐启鹏,Email:,ORCID:0000-0002-1812-1180通信作者(Corresponding author):马洪,Email:,ORCID:0009-0008-5633-1921基金项目(Foundation item):贵州省教育厅普通高等学校特色重点实验室项目(2017-005)。This work was suppo
6、rted by Guizhou Provincial Education Department,Key Laboratory of Characteristics in Colleges and Universities,China(2017-005).1136口腔鳞状细胞癌血清miR-182表达水平及预后价值 徐启鹏,等Methods:A total of 96 patients with OSCC who were treated in Guizhou Medical University Affiliated Stomatological Hospital from June 2018
7、to June 2019 were selected as an OSCC group,and 50 healthy subjects were selected as a control group during the same period.The expression level of serum miR-182 between the 2 groups was measured by real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction.The receiver operating characteristic(R
8、OC)curve was used to determine the critical point of miR-182 expression level,and the patients were divided into a high miR-182 expression group(n=53)and a low miR-182 expression group(n=43).The clinicopathological characteristics of the 2 groups were compared.Kaplan-Meier method was used for surviv
9、al analysis to compare the differences in 3-year overall survival(OS)rate and progression-free survival(PFS)rate between the 2 groups.Results:The expression level of serum miR-182 in the OSCC group was 1.290.31,which was significantly higher than 0.780.19 in the control group,and the difference is s
10、tatistically significant(P0.05).High miR-182 expression level was associated with higher TNM stage,larger tumor diameter,and lymph node metastasis(all P0.05).Survival analysis showed that the 3-year OS rate and PFS rate in the high miR-182 expression group were 45.4%and 30.2%,respectively,which were
11、 significantly lower than those in the low miR-182 expression group(62.8%and 46.5%),and the differences were statistically significant(both P0.05).Multivariate Cox regression analysis showed that lymph node metastasis and high expression of miR-182 were independent risk factors for prognosis(both P0
12、.05)。本研究获得贵州医科大学附属口腔医院医学伦理委员会批准审批号:2022伦审第(67)号。1.2 仪器与试剂荧光定量 PCR 仪(美国 ABI 公司),TRIzol 试剂(美 国 SBS 公 司),反 转 录 试 剂 盒(美 国 Applied Biosystems公司)。PCR引物购于广州市锐博生物科技有限公司。1.3 血清miR-182的检测于初治前收集患者血清标本,均取得患者知情同意。采集患者清晨空腹外周静脉血 5 mL,离心(3 500 r/min,离心半径为 10 cm)10 min,分离获得 上 清 液,置 于 80 冰 箱 内 保 存。采 用microRNAcute 提取分
13、离试剂盒进行外体 RNA 的提取,严格遵照试剂盒说明书操作。采用反转录试剂盒来完成RNA的反转录,整个过程于冰上进行。反应体系为 10 L,包括 SYBR Green Mix 5.0 L,正 反 向 引 物(5-CTGATGCACTACTGACTGA-3 和5-CTGATGCTGAGCTGACTGA-3)各 0.5 L,互补DNA(complementary DNA,cDNA)1 L,以双蒸水补充至 10 L。反应程序:42,15 min;85,15 min,将获得的cDNA产物迅速于冰上进行冷却。采用定量反转录PCR法,检测miR-182表达量。PCR反应程序:95 10 s、95 10 s
14、、60 20 s、72 10 s,共 40 个循环。以 U6 作为内参,以 2Ct表示miR-182的相对表达量。1.4 资料收集及预后随访收集患者性别、年龄、临床分期、肿瘤直径和淋巴结转移等临床病理资料。术后采用电话结合门诊的方式对患者进行3年随访,随访时间截至2022 年 6 月 31 日。总生存期(overall survival,OS)定义为术后1 d到患者死亡或随访截止所经历的时间,无进展生存期(progression-free survival,PFS)是指术后 1 d 到肿瘤出现进展(肿瘤复发、转移等)或者患者死亡所经历的时间。1.5 统计学处理采用SPSS 28.0统计学软件进
15、行数据分析。计量资料(miR-182表达量)满足正态分布,以均数标准差(xs)表示,组间比较行成组t检验;计数资料以例(%)表示,组间比较行2检验;绘制受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线并根据最大约登指数确定 miR-182 表达量诊断 OSCC 的临界点;生存曲线分析采用Kaplan-Meier法,组间比较行log-rank检验;多因素生存分析采用Cox回归分析。P0.05为差异有统计学意义。2 结 果 2.1 2组血清miR-182的表达水平比较OSCC组血清miR-182表达水平为1.290.31,显著高于对照组的 0.780
16、.19,差异有统计学意义(t=10.630,P0.001)。2.2 血清miR-182诊断OSCC的临界点血清 miR-182 诊断 OSCC 的 ROC 曲线下面积为0.929(95%CI 0.8740.965),最佳临界点为 1.01,其敏感度为81.25%,特异度为92.00%(图1)。2.3 血清miR-182表达水平与OSCC临床病理参数的关系以miR-182=1.01作为临界点,将96例OSCC患者分为 miR-182 高表达组(miR-1821.01,n=53)与miR-182 低表达组(miR-1821.01,n=43)。经 2检验显示:miR-182高表达水平与较高的TNM分
17、期、较大的肿瘤直径和淋巴结转移均有关(均P0.05,表1)。100806040200敏感度/%(100特异度)/%0 20 40 60 80 100图1 血清miR-182诊断OSCC的ROC曲线Figure 1 ROC curve of serum miR-182 in the diagnosis of OSCCmiR-182:MicroRNA-182;OSCC:Oral squamous cell carcinoma;ROC:Receiver operating characteristic.1138口腔鳞状细胞癌血清miR-182表达水平及预后价值 徐启鹏,等2.4 血清miR-182表
18、达水平与OSCC患者预后的关系患者随访时间为4.240个月,中位随访时间为24.1 个月。生存分析显示:miR-182 高表达组患者3 年 OS 率为 45.4%,显著低于 miR-182 低表达组的62.8%,差 异 有 统 计 学 意 义(2=4.789,P=0.029);miR-182高表达组患者3年PFS率为30.2%,也显著低于 miR-182 低表达组的 46.5%,差异有统计学意义(2=5.964,P=0.015;图 2、3)。单因素 Cox 回归分析表明:患者年龄、TNM 分期、淋巴结转移、miR-182 高表达与患者总生存相关(均 P0.05)。多因素Cox回归分析表明:淋巴
19、结转移及miR-182高表达是患者预后(总生存)的独立危险因素(均 P0.05),而术后辅助治疗是预后(总生存)的有益因素(P0.05,表2)。表1 2组OSCC患者临床病理特征比较Table 1 Comparison of clinicopathological characteristics of OSCC patients between the 2 groups组别miR-182高表达组miR-182低表达组2Pn5343性别/例(%)男35(66.04)27(62.79)0.1090.741女18(33.96)16(37.21)年龄/例(%)60岁31(58.49)27(62.79)
20、0.1840.66860岁22(41.51)16(37.21)吸烟史/例(%)有22(51.16)21(58.49)0.5150.473无31(48.84)22(41.51)组别miR-182高表达组miR-182低表达组2P发病部位/例(%)舌24(45.28)18(41.86)0.0210.885口底5(9.43)10(23.26)腭、颊部16(30.19)12(27.91)牙龈8(15.10)3(6.97)TNM分期/例(%)III24(45.28)30(69.77)5.7830.016IIIIV29(54.72)13(30.23)组别miR-182高表达组miR-182低表达组2P肿瘤
21、直径/例(%)3 cm13(24.53)21(48.84)6.1330.0133 cm40(75.47)22(51.16)淋巴结转移/例(%)有32(60.38)10(23.26)13.2930.001无21(39.62)33(76.74)miR-182:微RNA-182;OSCC:口腔鳞状细胞癌。100806040200高miR-182表达组低miR-182表达组总生存率/%时间/月0 10 20 30 40图2 2组OSCC患者OS曲线比较Figure 2 Comparison of OS curves of OSCC patients between the 2 groupsmiR-18
22、2:MicroRNA-182;OSCC:Oral squamous cell carcinoma;OS:Overall survival.1139临床与病理杂志,2023,43(6)http:/3 讨 论 miRNA是一种单链非编码RNA分子,可通过与靶信使RNA(messenger RNA,mRNA)分子结合使得mRNA发生降解和抑制蛋白质翻译过程,从而对靶基因表达发挥调控作用,介导细胞增殖、凋亡、侵袭、转移等多种生物学过程6-7。研究8-9发现:多种miRNA在OSCC中存在异常表达,其可作为基因调控分子,通过不同调控机制参与口腔癌的发生发展,有望成为OSCC诊断和预后评估的生物标志物。研
23、究10-12表明:miR-182可能作为一种致癌基因,参与膀胱癌、前列腺癌和胃癌等多种恶性肿瘤的发生、发展。在OSCC中,Guo等13发现:miR-182可通过靶向调控转移抑制因子1(metastasis suppressor 1,MTSS1)基因,促进OSCC的迁移、转移,在较高的T、N分期中,miR-182的表达上调更为明显。Wang等14研究显示:miR-182能够促进OSCC的增殖、侵袭和转移,而予以转染抗miR-182寡核苷酸能够明显抑制OSCC的增殖、侵袭。因此,研究OSCC患者miR-182表达水平,对于OSCC的诊断和预后判断有重要意义。本研究结果显示:相比于对照组,OSCC组
24、血清miR-182相对表达量显著增高。这提示miR-182可能有癌基因的作用,其表达上调与OSCC的发生有关。100806040200无进展生存率/%高miR-182表达组低miR-182表达组时间/月0 10 20 30 40图3 2组OSCC患者PFS曲线比较Figure 3 Comparison of PFS curves of OSCC patients between the 2 groupsmiR-182:MicroRNA-182;OSCC:Oral squamous cell carcinoma;PFS:Progression-free survival.表2 OSCC患者预后的
25、Cox回归分析Table 2 Cox regression analysis of prognosis in OSCC patients变量性别(女vs男)年龄(60岁vs 60岁)吸烟史(有vs无)发病部位(舌vs其他)TNM分期(IIIIV期vs III期)肿瘤直径(3 cm vs 3 cm)淋巴结转移(有vs无)miR-182表达(高vs低)术后辅助治疗(有vs无)单因素分析HR0.7121.5140.8410.7542.0121.7582.3253.1250.81295%CI0.3891.2541.3253.0250.3891.3840.4011.4201.1563.5711.1212
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