老年免疫病的研究现状.pdf
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1、山东第一医科大学(山东省医学科学院)学报 2023年8月第44卷第8期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences,August 2023,Vol.44 No.8老年免疫病的研究现状吕昂1 张焱2 李鸣31.山东第一医科大学(山东省医学科学院)研究生部,山东 济南 250117;2.山东第一医科大学附属省立医院门诊部,山东 济南 250012;3.山东第一医科大学附属省立医院风湿免疫科,山东 济南 250012摘要:近年来人口老龄化已经成为我国面临的重大社会问题之一,而疾病负担
2、成为健康老龄化面临的挑战。免疫病的患病率和发病率也在逐年增长,对年龄相关性免疫疾病的研究迅速发展。了解老年人免疫病在发病机制,疾病模式临床和免疫学特征上的特点,在老年人免疫疾病诊治方面发挥重要的作用。为了满足日益增长的老年人口健康相关需求,给老年人提供更高的医疗技术服务水平,合理配置医疗资源,建立老年免疫病科并将其作为一个独立的亚专科极其重要。关键词:老龄化;免疫病;发病机制;疾病模式;迟发性doi:10.3969/j.issn.2097-0005.2023.08.017Development of immunological diseases in the elderlyLV Ang1,ZH
3、ANG Yan2,LI Ming31.Graduate Department,Shandong First Medical University Shandong Academy of Medical Sciences,Jinan 250117,China;2.Outpatient Department,Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University,Jinan 250012,China;3.Department of Rheumatology,Shandong Provincial Ho
4、spital Affiliated to Shandong First Medical University,Jinan 250012,ChinaAbstract:In recent years,population aging has become one of the major social problems in China,and the burden of disease has become a challenge for healthy aging.The prevalence and incidence of immunological diseases are also i
5、ncreasing year by year,and the research on age-related immunological diseases is developing rapidly.Understanding the characteristics of immune diseases in the elderly in the pathogenesis,disease model,clinical and immunological characteristics play an important role in the elderly immune disease di
6、agnosis and treatment.It is extremely important to establish the geriatric immunology department as an independent sub-specialty in order to meet the growing health needs of the elderly population and to provide a higher level of medical technical services for the elderly and rational allocation of
7、medical resources.Key words:aging;autoimmune disease;pathogenesis;disease patterns;delay随着基因诊断、细胞因子和新型自身抗体检测等先进诊疗手段的应用,越来越多的患者被诊断为免疫病,免疫病正在得到各个学科的重视。老年病学研究的主要人群是老年患者,当罹患免疫病时有其独特性,在全球人口老龄化的大趋势下,满足这类患者的保健需求,组建老年免疫病亚专科将非常有意义。1 老年免疫病流行病学作为全球最大的发展中国家,中国拥有庞大的人口基数,老年人口的绝对数量超过美国,居世界第一1。根据中国目前的实际年龄结构,以65岁及以上
8、作为划定老年人口的标准,我国2020年老年人口为1.91亿,占总人口约13.5%,预计到2050年,我国总人口将呈零增长或负增长态势,老年人口数量将超过3.66亿2,我国人口老龄化的程度持续加深,最年长的人(80岁以上)、接近百岁老人(95岁以上)和百岁老人的数量每年增长约10%;据联合国的数据预测,到2050年,中国将拥有全球超四分之一的老基金项目:山东省医药卫生科技发展计划(2016WS0434)。第一作者:吕昂,硕士研究生,研究方向:风湿免疫,内科学(风湿免疫学),E-mail:。通信作者:李鸣,博士,主任医师,硕士研究生导师,研究方向:风湿免疫,E-mail:。636山东第一医科大学(
9、山东省医学科学院)学报 2023年8月第44卷第8期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences,August 2023,Vol.44 No.8年人口1。我国免疫病流行病学情况与西方国家不同,类风湿关节炎的患病率只有西方国家的三分之一;强直性脊柱炎、原发性干燥综合征的患病率与白人相当;痛风与高尿酸血症的患病率要低于美国3。但以上免疫病缺乏老年人的流行病学数据。骨性关节炎是一种常见的老年免疫病,中国中老年人中,出现症状的颈椎骨性关节炎、腰椎骨性关节炎、膝骨性关节炎和手骨性关节炎的
10、患病率分别为20.46、25.03、21.51和8.99,而出现症状的髋部骨性关节炎很罕见4。与白人相比,中国老年人膝骨性关节炎患病率较高,手骨性关节炎患病率较低,髋部骨性关节炎的患病率更低5-6。但考虑到国内飞速增长的老年人口和社会、经济及免疫病诊断技术的发展,预计未来老年免疫病人会呈现爆发性增长。因此,在我国开始老年免疫病的发病机制和疾病模式研究具有重要意义。2 老年免疫病的发病机制传统的免疫学理论认为,人体免疫功能随着年龄增长而下降。人体细胞衰老,会伴随免疫细胞浸润、释放促炎细胞因子和趋化因子,导致慢性无菌炎症及衰老相关分泌表型(senescence-associated secreto
11、ry phenotypes,SASPs)7。这一过程称为“免疫衰老”“免疫停止”或“免疫失调”。然而,以上结论的研究基础只是简单地比较了年轻人和老年人的免疫指标。随着年龄的增长,免疫系统经历了显著的变化,统称为免疫衰老。这种免疫衰老可能导致慢性炎症,它可以触发抗炎反应来抵消与年龄相关的促炎症环境,可以当成一个适应过程,这种过程不是通常认为的退化,而是一种重要的免疫重塑。不同于一般的老年人,健康百岁老人便拥有这种有益变化的免疫重塑,逃脱了与年龄相关的主要疾病,成功达到人类寿命的极限8。免疫系统在这一过程中,部分功能下调了,部分功能增强了,还有部分功能没有变化,所以用“持续重塑”一词更为恰当,它基
12、本上包括3个部分:免疫应答的减少;炎症和氧化应激的增加9;自身抗体的产生和释放10。自身免疫性疾病的特征是机体丧失了免疫耐受,会识别自身抗原,激活不同的T淋巴细胞亚群、B细胞和浆细胞以及记忆T细胞和记忆B细胞,产生自身抗体,就可以导致机体损害,这种适应性免疫反应的持续激活和免疫调节缺陷就会导致经典自身免疫性疾病(如系统性硬化症、特发性炎性肌病、原发性干燥综合征)11。随着年龄增长,免疫应答的减少一方面是由胸腺退化和造血干细胞变化造成的免疫细胞数量下降,另一方面是因为免疫细胞分化表型和功能特征的改变。外周幼稚T细胞(CD45RA+CD62L+,CD95+)减少12,共刺激分子CD28缺失,向效应
13、表型分化减少,依赖T细胞受体(T cell receptor,TCR)的信号应答减弱,最终导致T细胞增殖减少,白细胞介素2(interleukin-2,IL-2)产生减少,效应T细胞分化,CD4 CD8T细胞比例降低或倒置,幼稚细胞减少,记忆细胞增加,TCR 减少13。尽管CD4+CD25+调节性T细胞在老年人群中数量增加,但对细胞毒T细胞和NK细胞的抑制活性降低14。老年人外周血中的NK细胞百分比显著增加15。NK细胞(CD3CD16+CD56+)在老年人群中可以检测到CD57的上调,CD57是NK细胞成熟具有细胞毒性的标志16。这些 CD57+细胞增殖能力有限,低表达细胞周期相关基因13,
14、17,导致NK细胞直接介导的细胞毒性、IL-2和IL-12介导的免疫调节细胞因子和趋化因子分泌能力减弱18。老化的树突状细胞使促炎细胞因子IL-6和肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor,TNF-)的分泌增加。老年人的单核细胞具有更高的细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8和TNF-)产生,更低的HLA-DR表达,单核细胞响应脂多糖(lipopoly saccharide,LPS)和 TNF 刺激诱导核因子B(nuclear factor kappa-B,NF-B)信号传导的能力下降19。在动物实验中,可以观察到骨髓中骨B细胞数量的减少20。在人体衰老过程中,骨髓中的造血干
15、细胞(hematopoietic stem cell,HSC)自我更新减少,人类外周B细胞的绝对数量亦下降,B-1和B-2细胞数量减少,但B淋巴细胞上的程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)表达增加。产生的抗体亲和力、多样性、保护性降低,导致抗体反应受损,感染风险增加21。血清中IgA水平升高,IgG变化异质性较大,而IgM水平降低22。免疫系统的异常会影响核糖体的产生,针对核糖体蛋白的自身抗体随着年龄的增长而持续增加,核糖体本质上参与衰老过程,因此这些自身抗体可以用作衰老和年龄相关疾病的预测标志物23。B细胞能够产生包括器官特异性和非器官
16、特异性抗体多种自身抗体。百岁老人和健康老人的血清中几乎没有器官特异性抗体(抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体)24,相比而言,非器官特异性抗体出现明显的增长,例如抗双链637山东第一医科大学(山东省医学科学院)学报 2023年8月第44卷第8期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences,August 2023,Vol.44 No.8DNA(double-stranded DNA,dsDNA)抗体、抗组蛋白抗体(antihistone antibodies,AHA)、类
17、风湿因子(rheumatoid factor,RF)等,这点也与年轻人明显不同25。与自身免疫性疾病不同,自身炎症性疾病没有特定的抗原,不会破坏免疫耐受性或产生特定的自身抗体,是由基因突变使机体免疫失调引起全身性炎症。在存在特征性遗传突变的情况下,一些外部环境因素可导致炎症小体不受控制的激活,从而导致细胞因子介导的全身炎症。经典的自身炎症(如痛风、Schnitzler综合征)以先天免疫为主,先天免疫细胞包括巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、肥大细胞和不同的粒细胞亚群以及补体系统,这些细胞和因子共同促进自身炎症的发展11。老年人在免疫应答减少的同时,机体出现了“炎性衰老”和“氧化炎症衰老”。在
18、正常情况下,炎症反应在抗炎机制调节下是一个短暂的事件,然而,随着年龄增长,免疫系统经历了一系列被称为免疫衰老的重大变化,在免疫衰老状态下,机体对衰老过程中积累的细胞会产生应激和攻击,从受控制的急性炎症反应转变为不受控制的慢性破坏性级联炎症反应,这种慢性炎症的特征是单核免疫细胞(单核细胞,巨噬细胞和淋巴细胞)浸润到不同的组织,并产生过多的活性氧(reactive oxygen species,ROS)和促炎介质,导致组织损伤和纤维化26-27。免疫细胞需要产生氧化剂和炎症化合物来执行其防御功能,这与哈曼提出的衰老是由细胞中产生的ROS的高反应性引起的生物分子有害氧化损伤积累的结果理论相对应27。
19、总之,在免疫重塑的过程中,免疫系统产生和激活免疫细胞的效率降低,免疫细胞的产生、成熟和功能均出现缺陷,使得机体对促炎环境产生耐受。伴随着获得性免疫的失效,自身免疫病的发病率攀升21,28。而先天固有免疫的改变导致单核巨噬细胞激活,释放炎性因子,体内失衡的炎症环境促进自身反应性T、B细胞的产生,从而诱发了类风湿关节炎等免疫性疾病。3 老年免疫病的疾病模式老年人免疫系统的改变决定了某些免疫病,例如骨性关节炎、骨质疏松、风湿性多肌痛多发生在年老时。而某些免疫病,如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、痛风、类风湿关节炎、强直性脊柱炎尽管多于年轻时发病,但
20、临床表现随着年龄的增长而加重。SLE是一种系统性自身免疫疾病,其发病基于T细胞和B细胞的强大激活和免疫复合物的形成。尽管SLE多发于青壮年,但临床症状随着年龄的增长而加重。以首次发病年龄50岁为界限,SLE可分为早发性SLE和迟发性SLE。与早发性SLE相比,迟发性SLE拥有不同的自身抗体谱,抗核糖核蛋白(ribonucleo protein,RNP)抗体、抗Sm抗体阳性率较低,RF、抗 Ro 抗体和抗 La 抗体阳性率较高,抗dsDNA抗体阳性率不能确定29。在皮肤表现上,与老年性SLE显著相关的皮肤特征是丘疹鳞状上皮和深狼疮,在成人发病SLE中,颧部红疹和一些狼疮非特异性病变(如非瘢痕性脱
21、发)更常见30。迟发性SLE患者的黏膜皮肤表现、浆膜炎、肾炎、神经精神损害和低补体血症等较少出现,没有特异性的临床表现,隐匿性较强,诊断较为困难,虽然老年起病患者的SLE疾病活动性指数2000(systemic lupus erythematosus pregnancy disease activity index-2K,SLEDAI-2K)和 可 持 续 发 展 指 数(sustainable development index,SDI)评分较低,但往往有高血压、骨质疏松症、甲状腺功能减退、糖尿病等合并症31。痛风是尿酸盐结晶沉积在关节及周围组织,从而促发的关节炎。其发病主要机制为尿酸单钠晶
22、体激活关节部位的中性粒细胞,分泌IL-1等多种促炎因子,这些细胞因子募集并激活其他免疫细胞,产生级联炎症反应。研究表明,痛风在35 44岁年龄段的男性中,患病率约为1%,在65岁以上的男性中,患病率增加到7%以上32。女性绝经后痛风的患病率上升,可能与雌激素减退导致尿酸水平升高有关33。研究显示,痛风患者中Tfh1/Tfh2细胞百分比与年龄呈正相关,并且痛风对肾脏的影响与Tfh2细胞上调有关;中老年患者的Tc2细胞高于年轻患者,其他痛风相关淋巴细胞在年轻人和中年人组和老年人组之间并未发现显著区别32。痛风急性发作时通常表现为急性单关节关节炎,而65岁以上的患者中,高达50%的患者表现为亚急性少
23、关节或多关节炎34;年龄在65岁以上的老年痛风患者发生房颤的风险较高35,并且冠状动脉疾病风险比49岁以下的患者高出2.52倍36。在饮食和代谢指标方面,与早发性痛风患者相比,晚发组的平均含糖饮料(sugarsweetened beverages,SSBs)消耗率和平均体质量指数(body mass index,BMI)显著降低,溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidyl choline,LPC)和血清纤638山东第一医科大学(山东省医学科学院)学报 2023年8月第44卷第8期Journal of Shandong First Medical University&Shandong A
24、cademy of Medical Sciences,August 2023,Vol.44 No.8溶酶原激活物抑制因子-1(plasminogen activator inhibitor,PAI-1)值降低37。在痛风性关节炎的急性发作时,首选非甾体类抗炎药,在老年痛风患者联合用药中很常见,这可能会增加其他药物与NSAID相互作用的风险,半衰期较短的NSAID(如萘普生或布洛芬),可在短时间内谨慎使用。近年来,高龄一直被确定为上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding,UGIB)患者死亡的危险因素,因此老年痛风患者中使用非甾体类抗炎药时要进行适当的监测,特别
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