基于弥散张量成像的抑郁症生物学亚型研究.pdf
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1、四川精神卫生 2023 年第 36 卷第 4期http:/基于弥散张量成像的抑郁症生物学亚型研究陈熊鹰1,朱桦2,吴航1,程健3,周晶晶1,冯媛1,刘瑞1,王赟1,张志芳1,丰雷1,周媛4,5,王刚1*(1.首都医科大学附属北京安定医院,国家精神心理疾病临床医学研究中心&精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室,北京 100088;2.北京航空航天大学生物与医学工程学院,北京 100191;3.北京大数据精准医疗高精尖创新中心,北京 100191;4.中国科学院心理研究所,北京 100101;5.中国科学院大学心理学系,北京 100049*通信作者:王 刚,E-mail:)【摘要】背景抑郁症病因复杂
2、且临床表现异质性高,神经影像学研究为抑郁症生物学亚型的探索提供了新契机。目前,采用结构磁共振数据(MRI)进行抑郁症亚型划分的研究十分有限。目的使用弥散张量成像(DTI)和机器学习方法探索抑郁症的生物学亚型。方法纳入2017年9月-2021年8月于北京安定医院就诊的、符合 精神障碍诊断与统计手册(第4版)(DSM-IV)抑郁症诊断标准的患者127例,同期在医院附近社区通过广告招募与患者性别和年龄相匹配的80例健康对照组。采集所有受试者的DTI图像、人口学信息和临床资料。使用纤维束追踪空间统计(TBSS)方法和约翰霍普金斯大学(JHU)脑白质概率图谱提取纤维束各向异性分数(FA),采用半监督学习
3、方法划分抑郁症亚型,并比较不同亚型的患者组与健康对照组全脑白质纤维束FA值的差异。结果抑郁症患者被划分为两种亚型,亚型I患者胼胝体、放射冠等广泛的纤维束FA值低于健康对照组(P0.01,FDR校正),亚型II患者在小脑中脚、左侧小脑上脚和左侧大脑脚的FA值高于健康对照组(P0.05);治疗12周后,亚型患者组HAMD-17总评分低于亚型患者组(t=2.410,P0.05)。结论抑郁症患者存在两种具有不同白质损伤模式的生物学亚型,不同亚型的患者对药物的治疗反应存在差异。【关键词】抑郁症;弥散张量成像;生物学亚型;机器学习开放科学(资源服务)标识码(OSID):中图分类号:R749.4 文献标识码
4、:A doi:10.11886/scjsws20230531001Investigation on biological subtypes of depression based on diffusion tensor imagingChen Xiongying1,Zhu Hua2,Wu Hang1,Cheng Jian3,Zhou Jingjing1,Feng Yuan1,Liu Rui1,Wang Yun1,Zhang Zhifang1,Feng Lei1,Zhou Yuan4,5,Wang Gang1*(1.The National Clinical Research Center fo
5、r Mental Disorders&Beijing Key Laboratory of Mental Disorders,Beijing Anding Hospital,Capital Medical University,Beijing100088,China;2.School of Biological Science and Medical Engineering,Beihang University,Beijing100191,China;3.Beijing Advanced Innovation Center for Big Data-Based Precision Medicin
6、e,Beijing100191,China;4.Institute of Psychology,Chinese Academy of Sciences,Beijing100101,China;5.Department of Psychology,University of Chinese Academy of Sciences,Beijing100049,China*Corresponding author:Wang Gang,E-mail:)【Abstract】BackgroundBeing complex and highly heterogeneous with regard to th
7、e etiology and clinical manifestations of depression,neuroimaging studies make a breakthrough for exploring the biological subtypes of depression,while the current data-driven approach for the identification of subtyping depression using structural magnetic resonance imaging(MRI)data is insufficient
8、.微信扫描二维码听独家语音释文与作者在线交流基金项目:国家重点研发计划(项目名称:基于客观指标和量化评价的抑郁障碍诊疗适宜技术研究,项目编号:2016YFC1307200);北京市属医院科研培育计划(项目名称:结合认知任务和功能磁共振精准引导抑郁症rTMS治疗靶点及相关脑机制研究,项目编号:PX2023066);首都医科大学附属北京安定医院院级课题(项目名称:伴忧郁特征抑郁症患者静息态脑功能连接研究,项目编号:YJ201904;项目名称:抑郁症视觉工作记忆容量的机制研究,项目编号:YJ201911)注册号:ChiCTR-OOC-17012566 论著 临床 2942023 年第 36 卷第 4
9、期四川精神卫生http:/ObjectiveTo explore the biological subtypes of depression using diffusion tensor imaging(DTI)and machine learning methods.MethodsA total of 127 patients with depression who attended Beijing Anding Hospital from September 2017 to August 2021 and met the Diagnostic and Statistical Manual
10、of Mental Disorders,fourth edition(DSM-IV)diagnostic criteria were included,and another 80 healthy individuals matched for gender and age were recruited through advertisements in surrounding communities during the same period.DTI findings,demographic characteristics and clinical data were collected
11、from all participants.Tract-based spatial statistics(TBSS)and the Johns Hopkins University(JHU)white matter probability maps were used to extract fractional anisotropy(FA)values of white matter tracts.A semi-supervised machine learning technique was used to identify the subtypes,and the FA values fo
12、r whole brain white matter of patients and controls were compared.ResultsPatients with depression were classified into two biological subtypes.FA values in multiple tracts including corpus callosum and corona radiata of subtype I patients were smaller than those of healthy controls(P0.01,FDR correct
13、ed),and FA values in middle cerebellar peduncle,left superior cerebellar peduncle and left cerebral peduncle of subtype II patients were larger than those of healthy controls(P0.05),while subtype I patients scored lower on HAMD-17 than subtype II patients after 12 weeks of treatment(t=2.410,P0.70 17
14、。16 项抑郁症状快速自评量表(16-item Quick Inventory of Depressive Symptoms Self-Report Scale,QIDS-SR16)为自评量表,共16个条目,采用03分4级评分,总评分越高表明抑郁症状越严重。该量表中文版Cronbach s 系数约为0.80 18。患 者 健 康 问 卷 抑 郁 量 表(Patient Health Questionnaire-9,PHQ-9)为自评量表,共9个条目,采用03分4级评分,总评分越高表明抑郁症状越严重。该量表中文版Cronbach s 系数0.80 17,19。1.3评定方法由通过量表一致性培训和
15、考核的专业精神科医师使用简明国际神经精神访谈中文版(Mini-International Neuropsychiatric Interview,MINI 5.0.0)对就诊者做出诊断,诊断明确后入组。为避免环境干扰,所有评估均在测评室内完成。患者在入组时和抗抑郁药物治疗 12 周后完成 HAMD-17、QIDS-SR16和PHQ-9评定。健康对照组在入组时完成QIDS-SR16和PHQ-9评定。受试者在理解主试指导语后自行完成 QIDS-SR16 和 PHQ-9 评定。量表评定耗时2040 min。1.4影像数据采集磁共振数据在北京安定医院影像科完成采集,使用德国西门子3.0 T Prisma
16、磁共振仪采集T1结构像和弥散加权图像(diffusion weighted imaging,DWI)。T1结构像:使用3D梯度回波成像(Three-dimensional magnetization-prepared rapid gradient-echo imaging,3D-MPRAGE)序列进行矢状位扫描。TR(重复时间)=2 530 ms,TE(回波时间)=1.85 ms,层数=192层,层厚=1 mm,FOV(视野)=256 mm256 mm,矩阵=256256,翻转角=9。DWI图像:采用单次回波平面成像(echo planar imaging,EPI)序列进行轴位扫描。TR(重复
17、时间)=9 200 ms,TE(回波时间)=78 ms,层数 75 层,层厚2 mm,无间隔,FOV(视野)=224 mm224 mm,翻转角=90;2次重复扫描,30个b=1 000 s/mm2的弥散加权方向的图像,6个b=0 s/mm2的无弥散加权方向的图像。1.5影像数据分析采用 FMRIB Software Library(FSL v6.0.5.1)软件(http:/fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/)对DWI数据进行处理。预处理包括:去除非脑组织、头动和涡流矫正、FA指标计算。将所有受试者的FA图像非线性配准到 FMRIB58_FA 标准空间,得到平均 F
18、A图像,使用纤维束追踪空间统计(Tract-based spatial statistics,TBSS)方法以 0.2 为阈值对其骨架化。然后,将所有受试者的FA图像投射到该骨架上,生成每个受试者的FA图像骨架。完成上述步骤后,根据 约 翰 霍 普 金 斯 大 学(Johns Hopkins University,JHU)脑白质概率图谱20提取48个纤维束标签的FA平均值,并进行Z分数标准化。采用回归分析,将排除性别、年龄、受教育年限影响后的FA值作为下一步生物学亚型分析的特征。1.6生物亚型分析采用半监督学习算法-HYDRA(Heterogeneity through discriminat
19、ive analysis)划分亚型21。该方法基于患者组与健康对照组整体指标的差异,将患者组划分为不同数量的同质亚组。在本研究中,依据患者组和健康对照组在48条纤维束上FA值形成的数据分布差异性,将表现出相似差异性的患者聚类为同质的亚型。预先假定存在25种亚型,通过十折交叉验证计算调整兰德系数(Adjusted Rand index,ARI),将ARI作为衡量划分不同数量亚型的稳定性指标。具体做法:每次选择90%的样本进行聚类,计算十次不同的样本选择方式中各样本是否被连续划分到某一个亚型。选择ARI最高的亚型数量作为划分结果。按照Kaczkurkin等22使用的方式进行置换检验,以评估划分亚型
20、的泛化性能。将健康对照组的50%作为伪病人,剩下50%仍作为健康对照组,通过上述流程计算ARI构建零分布,同时将抑郁症患者的50%作为患者组,与50%的健康对照组构2962023 年第 36 卷第 4期四川精神卫生http:/建ARI的实际分布,比较实际分布与零分布的差异,差异越大则认为模型的泛化性能越好。参照与本研究样本量相近的研究,本研究选择进行100次置换检验14。1.7统计方法使用R 4.1.3进行统计分析。符合正态分布的计量资料以(x s)表示,两组比较采用独立样本t检验,三组比较采用单因素方差分析;不符合正态分布的数据以 M(Q1Q3)表示,组间比较采用Mann-Whitney U
21、检验。计数资料以 n(%)表示,使用2检验进行组间比较。P0.05认为差异有统计学意义。对于全脑纤维束的FA值,首先使用独立样本t检验比较健康对照组与患者组之间的差异并进行FDR校正。再基于亚型分析结果,通过方差分析比较健康对照组与不同亚型患者组的差异并进行FDR校正。对存在差异的纤维束进行事后检验并通过Turkey检验进行校正,统计显著性水平设定为校正后P0.01。使用线性混合效应模型评估不同亚型患者组的疗效,将HAMD-17总评分作为因变量,性别、年龄和受教育年限作为协变量,分析组别(亚型、亚型)和时间(基线和治疗12周后)的主效应和交互效应,将受试者作为随机截距加入模型。2 结 果2.1
22、患者组与健康对照组基本资料基线时,患者组与健康对照组的受教育年限、PHQ-9总评分以及QIDS-SR16总评分差异均有统计学意义(P均0.05)。见表1。2.2不同亚型的抑郁症患者基本资料比较将抑郁症患者划分为 2、3、4、5种亚型时,ARI分别为0.64、0.51、0.44、0.36。当划分为两种亚型时,ARI最大,且置换检验后与零分布差异有统计学意义(P0.05)。对不同亚型患者组HAMD-17总评分进行分析,存在时间主效应(F=12.930,P0.01)以及组别和时间的交互效应(F=4.288,P0.05)。事后检验显示,两种亚型的患者HAMD-17总评分在治疗后均降低(P0.05),治
23、疗12周后,亚型患者组 HAMD-17 总评分低于亚型患者组(t=2.410,P0.050.050.050.050.050.050.050.050.050.050.05注:PHQ-9,患者健康问卷抑郁量表;QIDS-SR16,16项抑郁症状快速自评量表;HAMD-17,汉密尔顿抑郁量表17项版297四川精神卫生 2023 年第 36 卷第 4期http:/2.3抑郁症患者及各亚型组与健康对照组 FA 值比较患者组共有11条纤维束的FA值低于健康对照组(P0.01,FDR校正),包括双侧内囊豆状核后部、双侧前放射冠、左侧上放射冠、双侧后放射冠、双侧丘脑后放射冠、右侧上纵束以及右侧上额枕束。见图1
24、A。对不同亚型的患者组和健康对照组进行方差分析,结果显示,三组除穹窿、左侧内侧丘系、左侧钩束、左侧胼胝体神经毡外的44条纤维束FA值的差异均有统计学意义(P0.01,FDR校正)。事后检验显示,亚型I患者组共有35条纤维束的FA值低于健康对照组(P0.01,FDR校正),包括小脑中脚、胼胝体膝部、体部、压部、右侧皮质脊髓束、右侧小脑下脚、双侧大脑脚、双侧内囊前肢、双侧内囊后肢、双侧内囊豆状核后部、双侧前放射冠、双侧上放射冠、双侧后放射冠、双侧丘脑后放射冠、双侧下纵束及下额枕束、双侧外囊、双侧扣带回、左侧海马、双侧终纹、双侧上纵束、双侧上额枕束、右侧钩束。见图1B。亚型II患者组共有3条纤维束的
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- 基于 弥散 张量 成像 抑郁症 生物学 研究
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