黄嘌呤氧化还原酶抑制剂对牙周炎的治疗潜力研究进展.pdf
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1、口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/【摘要】牙周炎与嘌呤代谢异常有关,表现为宿主血尿酸增多和牙周组织中的嘌呤降解酶黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase,XOR)表达增加。在病理条件下XOR和尿酸都是促氧化、促炎症介质。动物实验发现,注射尿酸促进牙周炎进展,非布司他(一种XOR抑制剂)可改善牙周炎的组织破坏,阻断尿酸来源可能是一种控制牙周炎进展的治疗策略。本文旨在对XOR抑制剂作为
2、牙周炎潜在治疗药物的合理性进行综述。文献复习结果提示,XOR抑制剂显示出抗氧化、抗炎和抗破骨作用;而且,XOR抑制剂在治疗感染性、炎症性和溶骨性疾病方面显示出临床效果;目前虽无直接证据支持XOR抑制剂对牙周微生态失调有改善作用,但其可调节肠道菌群失调,且有间接证据支持XOR抑制剂对牙周微生态失调的有利作用。综上,XOR抑制剂有可能作为一种免疫调节剂,通过抑制炎症、氧化应激反应和抗破骨作用,对牙周炎起到辅助治疗作用。【关键词】牙周炎;宿主免疫调节;嘌呤分解代谢;降尿酸药物;黄嘌呤氧化还原酶抑制剂;非布司他;别嘌呤醇;炎症;氧化应激【中图分类号】R78【文献标志码】A【文章编号】20961456(
3、2023)12090106【引用著录格式】李咏珊,吴志聪,王梓星,等.黄嘌呤氧化还原酶抑制剂对牙周炎的治疗潜力研究进展J.口腔疾病防治,2023,31(12):901906.doi:10.12016/j.issn.20961456.2023.12.010.Research advances in the therapeutic potential of xanthine oxidoreductase inhibitors for periodontitisLIYongshan,WU Zhicong,WANG Zixing,YU Xihuang,LIU Xi,YU Ting.Department
4、 of Periodontics,School and Hospital of Stomatology,Guangzhou Medical University,Guangdong Engineering Research Center of Oral Restoration andReconstruction,Guangzhou Key laboratory of Basic and Applied Research of Oral Regenerative Medicine,Guangzhou510182,ChinaCorresponding author:YU Ting,Email:de
5、nt_,Tel:8613632463501【Abstract】Periodontitis is associated with abnormal purine metabolism,which is manifested by increased uric acidin host blood and increased expression of the purinedegrading enzyme,xanthine oxidoreductase(XOR),in periodontaltissues.Both XOR and uric acid are prooxidative and pro
6、inflammatory mediators under pathological conditions.Animal studies have found that injection of uric acid promotes the progression of periodontitis and that febuxostat(an XORinhibitor)improves tissue destruction in periodontitis.Therefore,blocking the source of uric acid may be a therapeuticstrateg
7、y to control the progression of periodontitis.In this article,the rationality of XOR inhibitors as potential therapeutic drugs for periodontitis is reviewed.The literature review results suggest that XOR inhibitors show antioxidative,antiinflammatory,and antiosteoclastic effects,and XOR inhibitors s
8、how clinical efficacy in the treatment of infectious,inflammatory and osteolytic diseases.Although there is no direct evidence to support the finding that XOR inhibitors canameliorate periodontal microecological dysbiosis,these drugs can modulate intestinal microflora dysbiosis,and there is微信公众号【收稿日
9、期】20221213;【修回日期】20230314【基金项目】广东省基础与应用基础研究基金(2023A1515030037,2022A1515010497);广东省国际及港澳台人才交流专项(粤科智字2022 232168);广东省大学生创新创业训练计划项目(S202110570054)【作者简介】李咏珊,本科,Email:;共同第一作者:吴志聪,硕士,Email:【通信作者】余挺,副教授,博士,Email:dent_,Tel:8613632463501DOI 10.12016/j.issn.20961456.2023.12.010综述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂对牙周炎的治疗潜力研究进展李咏珊,吴志
10、聪,王梓星,余熹煌,刘茜,余挺广州医科大学口腔医学院牙周病学教研室 广州医科大学附属口腔医院牙周病科 广东省口腔组织修复与重建工程技术研究中心 广州市口腔再生医学基础与应用研究重点实验室,广东 广州(510182)901口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/indirect evidence to support a beneficial effect of XOR inhibitors on periodo
11、ntal microecological dysbiosis.In conclusion,XOR inhibitors may be used as immunomodulators for the adjuvant treatment of periodontitis by inhibiting inflammation,oxidative stress and antiosteoclast effects.【Key words】periodontitis;host immune modulation;purine catabolism;uratelowering drugs;xanthin
12、e oxidoreductase inhibitors;febuxostat;allopurinol;inflammation;oxidative stressJ Prev Treat Stomatol Dis,2023,31(12):901906.【Competing interests】The authors declare no competing interests.This study was supported by the grants from Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation(No.2023A15150
13、30037,No.2022A1515010497);Guangdong Province International and Hong Kong,Macao and Taiwan Personnel Exchange Program(No.2022 232168);Innovation and Entrepreneurship Training Program for College Students in Guangdong Province(No.S202110570054).牙周炎是导致牙周组织破坏的慢性感染性炎症性疾病,也是全球第六大常见疾病,全球约有11亿人口罹患重度牙周炎。牙周组织
14、破坏程度取决于宿主免疫反应,后者可受环境和遗传因素的影响。机械性清创去除菌斑和牙石是治疗牙周炎的主要方法。然而,对于与遗传或环境因素相关的重度或难治性牙周炎,宿主免疫调节可能有助于控制牙周炎的进展或复发。研究显示,牙周炎与嘌呤代谢异常有关,表现为宿主血尿酸(嘌呤分解的终产物)增多和牙周组织中的嘌呤降解酶黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase,XOR)表达增加1。阻断尿酸来源和促进尿酸的排泄似乎有利于改善牙周炎23。本文旨在对 XOR 抑制剂作为牙周炎潜在治疗药物的合理性进行综述。1嘌呤代谢、XOR与牙周炎近期研究表明,尿酸与牙周病有关。例如,痛风患者罹患牙周炎的风险显
15、著增加4,患牙周炎的人或小鼠血尿酸水平升高5。牙周治疗则降低牙周炎患者的血尿酸水平6。此外,牙周病患者唾液和龈沟液中的黄嘌呤(嘌呤分解代谢的底物)含量增加7。牙周炎患者的龈沟液中嘌呤分解代谢加速,且牙龈组织中的嘌呤降解酶XOR 基因表达增加1。体外实验发现,牙周致病菌成分可刺激巨噬细胞的 XOR 活化并分泌尿酸8。在一定条件下,尿酸和 XOR 都是促氧化介质,诱导活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生9。过量ROS则进一步激活炎症信号因子,如活化炎症小体NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3(NODlike receptorthermal protein dom
16、ain associated protein3,NLRP3),最终导致组织损伤2。反之,腹腔注射尿酸也可加重牙周炎小鼠的牙槽骨破坏10。XOR抑制剂通过在 XOR 的钼蝶呤(molybdopterin,Mopt)结构域与底物(嘌呤或辅酶I)竞争性结合发挥作用,其中以最经典的 XOR 抑制剂为例:别嘌呤醇主要抑制XOR的还原酶形式黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XDH);非布司他可同时抑制 XOR 的氧化酶黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)和还原酶形式。动物实验表明非布司他(一种降尿酸药物)可抑制牙周炎大鼠的牙龈组织炎症、减少牙槽骨吸收,还可改善
17、伴高尿酸血症的牙周炎患者的牙周临床指标并降低血清炎性因子水平23。苯溴马隆(一种尿酸促排药)同样可减轻伴高尿酸血症的牙周炎患者的血清炎症因子反应11。综上,XOR 的活化和尿酸产量的增加与牙周炎的发展有关,阻断尿酸来源和促进尿酸的排泄似乎有利于改善牙周炎。2XOR抑制剂的抗氧化作用氧化应激在牙周炎致病中发挥着重要的作用:不能被抗氧化防御系统平衡的 ROS 一方面直接引起组织损伤(自由基的脂质过氧化、DNA 损伤、蛋白质损伤、酶氧化),另一方面作为炎症的信号分子或介质,参与牙周炎的发生发展12。实验表明,存在于豆制品中的染料木素可以通过抗氧化的作用改善小鼠牙周炎的损伤13。通过对32例1 型糖尿
18、病患者牙周炎治疗前后的对比,发现血清、唾液、龈沟液中的氧化应激指数明显降低14。别嘌呤醇和非布司他都可以减少XOR来源的ROS和尿酸,发挥抗氧化作用15。非布司他可改善牙周炎大鼠的牙槽骨吸收,减少牙周组织氧化应激产物的形成如8羟基脱氧鸟苷2。鉴于氧化应激是牙周炎的重要致病机制,XOR 抑制剂可能通过抗氧化作用改善牙周炎。902口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/3XOR抑制剂的抗炎症作用牙周炎是固有免疫和适
19、应性免疫失调导致的炎症性破坏性疾病,以牙周组织炎症为特征,且可导致系统性炎症。巨噬细胞是主导牙周炎的炎症发生、慢性化、消退的关键细胞16。在免疫细胞中,巨噬细胞是XOR的主要来源,淋巴细胞的XOR表达较低。XOR 和尿酸可激活多种炎症信号通路,利用如炎症小体NLRP3通路、p38丝裂原活化蛋 白 激 酶(mitogen activated protein kinases,MAPK)、Jun 蛋白激酶(Jun kinases,JNKs)等,促进巨噬细胞M1向极化9。动物实验发现,别嘌呤醇和非布司他可抑制巨噬细胞M1表型分化,从而抑制促炎因子如TNF的表达17。伴高尿酸血症的慢性牙周炎患者(n=1
20、14)使用碳酸氢钠片和替硝唑片连续治疗1个月,试验组(n=57)在治疗基础上口服非布司他片(80 mg/d),牙周各项指标试验组相比未服用非布司他片的对照组(n=57)有更明显的改善,且血清中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白细胞介素1(interleukin1,IL1)、C反应蛋白(Creactive protein,CRP)的下降也更加明显3。4XOR抑制剂的抗破骨作用骨免疫失调和病理性骨改建导致牙槽骨破坏是牙周炎的主要特征。一方面,牙周微生物失调导致免疫细胞的核因子B受体活化因子配体(receptor activator of nuclear fact
21、or B ligand,RANKL)增多,通过骨基质信号通路激活破骨细胞,降解骨基质。另一方面,成骨细胞和牙周韧带细胞受炎症刺激,骨保护素(osteoprotegerin,OPG)生成减少,骨免疫环境失调,进一步促进破骨细胞生成18。一项临床研究中,高尿酸血症患者龈沟液的尿酸水平会随着血尿酸的升高而升高,高尿酸组(n=29)的血尿酸值与附着丧失呈显著正相关性,其中无症状高尿酸组(n=11)龈沟液中尿酸和 OPG 的浓度显著高于正常对照组,痛风患者组(n=18)龈沟液中 RANKL 的均值明显高于对照组19。XOR抑制剂主要抑制破骨细胞活性,也可影响成骨细胞活性。在一项体外实验中发现,非布司他可
22、阻断破骨细胞的RANKL信号通路,在60 mol/L的浓度下抑制小鼠白血病病毒诱导的单核巨噬细胞向破骨细胞分化20。另一项大鼠体内实验中,36只通过手术制造颅骨缺损的大鼠分为了对照组、骨移植组、骨移植+别嘌呤醇组(腹腔注射别嘌呤醇50 mg/d),发现别嘌呤醇可抑制颅骨的破骨细胞活性,减少炎性骨吸收,增加骨细胞中骨桥蛋白的表达21。5XOR抑制剂对感染性疾病的治疗作用XOR 抑制剂在治疗 COVID19 上显示出积极作用。在控制 COVID19 患者的发热、咳嗽、呼吸急促、呼吸困难和肺部病损方面,非布司他(80 mg/d,5 d)表现出与羟氯喹相似的治疗效果22。非布司他和别嘌呤醇的免疫调节和
23、抗炎作用可抑制炎症因子风暴的启动,从而预防COVID19患者的严重急性呼吸道疾病,改善患者的预后23。此外,别嘌呤醇已被批准用于儿童的呼吸道合胞病毒感染,其可能机制在于别嘌呤醇抑制淋巴细胞形成、XOR 活性,抑制炎症因子释放23。对于晚期慢性肾病患者,感染后菌血症、败血症相关死亡的风险较高,而非布司他(危险比 0.93,95%CI 0.87 0.99)和别嘌呤醇(危险比0.92,95%CI 0.86 0.99)使用者的败血症/感染风险降低,使用非布司他还显著降低败血症/感染相关的死亡风险(危险比0.68,95%CI 0.52 0.87)24。6XOR抑制剂对炎症性疾病的治疗作用XOR抑制剂在治
24、疗心血管疾病、慢性肾脏病、糖尿病肾病等炎症性疾病上显示出积极作用。非布司他(40 mg/d,36个月)可降低心血管疾病患者的心脑血管和肾脏事件(危险比 0.601,95%CI0.384 0.940)和全因素死亡率(危险比0.160,95%CI 0.047 0.547)的风险25。对于慢性肾病,非布司他(从 20 40 mg/d 开始,根据血清尿酸浓度调整剂量,最大剂量至80 mg/d)可显著降低患者的血尿酸水平,减缓肾病进展22。在伴高尿酸血症的糖尿病肾病患者中,非布司他(40 mg/d)治疗 6 个月可控制患者的血尿酸水平,改善肾小球滤过率26。Meta 分析显示,口服别嘌呤醇可有效降低糖尿
25、病患者的血尿酸水平,保护肾功能27。鉴于牙周炎是一种典型的系统性炎症性疾病,且与上述多种炎症性疾病存在双向联系,XOR 抑制剂可能直接抑制牙周炎症或通过改善全身性炎症间接改善牙周炎。7XOR抑制剂对溶骨性疾病的治疗作用别嘌呤醇、非布司他为痛风患者降尿酸治疗的一线用药。在痛风的慢性治疗和预防上别嘌呤 903口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/醇和非布司他均能发挥很好的作用,降低患者的血清尿酸水平,防止痛风的急
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