代谢型谷氨酸受体5与临床相关疾病的关系研究进展.pdf
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1、代谢型谷氨酸受体是中枢谷氨酸能系统的重要受体之一在中枢神经系统方面发挥着重要作用广泛参与调控突触传递、突触可塑性、神经兴奋性/抑制性平衡等生理过程 研究发现 与多种不同的神经系统疾病和非神经系统疾病密切相关因此其作为潜在的药物治疗靶点日益受到关注 本文旨在对 的结构、分布、生理功能以及 在神经系统疾病、非神经系统疾病中的作用进行概述以期为 在临床相关疾病中的研究提供有意义的参考【关键词】谷氨酸代谢型谷氨酸受体代谢型谷氨酸受体 神经系统疾病非神经系统疾病【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】().【】()()./.【】谷氨酸()在中枢神经系统方面发挥着至关重要的作用其不仅能够调控突触活动、维系
2、神经内网的稳定更是神经细胞损伤以及炎性反应的枢纽 组代谢型谷氨酸受体()作为其要员之一近年来更是被不断报道 研究发现与神经系统和非神经系统方面疾病的联系日益紧密针对该受体相关疾病临床治疗应用的可行性以及有效性越来越得到人们的关注 的激活是许多神经系统疾病如帕金森病、癫痫、亨廷顿病非神经系统疾病如肿瘤、肝病发展的关键环节因而 已然成为临床相关疾病的治疗靶点之一 的分布及功能 是大脑内主要的兴奋性类神经递质谷氨酸能系统的异常是各种中枢神经系统疾病的基础 主要激活两种受体:离子型谷氨酸受体()和 代 谢 型 谷 氨 酸 受 体()主要分为三种不同的类型:甲基天冬氨酸()、氨基羟基甲基异恶唑丙酸()和
3、红藻氨酸()受体 可以直接耦合膜离子通道并介导快速兴奋性突触的传递 是中枢谷氨酸能系统的重要受体之一广泛参与机体调控突触传递、突触可塑性、神经兴奋性或抑制性平衡等生理过程中 依照氨基酸序列的同源性及其药理性质 可分为三型:亚族型包含 和 亚 族 型 包 含 和亚族型包含、和 族 型多位于突触后神经元主要影响突触后神经元的兴奋性亚族 型主要位于突触后神经末梢和神经胶质等信号通路的上游/的激活可以抑制突触前神经末梢谷氨酸的释放由于缺乏选择性配体亚族型(和)不太为人所知 除 外型 广泛分布于整个中枢神经系统()中 他们多存在于突触前末端主要作用则是抑制谷氨酸能和氨基丁酸()能突触神经递质的释放河北医
4、药 年 月 第 卷 第 期 不仅在神经系统疾病中发挥重要作用而且也表达在多种外周组织中如成纤维细胞、成骨细胞和肝细胞并参与调节其主要的生物学功能.的结构和分布 是由 中的谷氨酸激活的 蛋白耦联受体它们在整个神经系统的神经元和神经胶质细胞上都有表达 研究发现在 中 主要位于突触间隙附近 有助于突触效能的微调并控制神经传递的准确性和敏锐度 受体可以与多种 蛋白发生混杂耦合反应并与复杂流动的蛋白质支架复合物相互作用因此对于 信号转导机制的理解仍然是复杂的 在许多重要神经元信号传递过程中发挥重要作用包括突触的形成、长时程抑制以及作为调控物质参与星形胶质细胞介导的兴奋性突触后电流的增强等 另外在细胞水平
5、上 还可调节神经胶质细胞、神经前体干细胞、胚胎干细胞和胶质瘤细胞的生长和迁移 研究表明 在结肠、乳腺和前列腺癌细胞中都存在可行性机制.的生理功能 主要是与/发生耦联通过启动经典信号通路来调控膜受体的活性、基因转录、蛋白合成等细胞活动 通过刺激磷酸肌醇水解进而形成两个第二传递信使:肌醇三磷酸()和甘油二酯()它们可从 诱导的细胞内钙动员开始启动细胞内事件的级联 此外许多细胞内信号分子如蛋白激酶()、蛋白激酶()、丝裂原活化蛋白激酶()、细胞外信号相关激酶()和 反应元件结合蛋白()也都能被 激活而进一步发挥相应作用 近年来 主要参与在由于谷氨酸分泌过多导致的中枢神经系统疾病中如癫痫、神经源性或炎
6、性疼痛、精神病、运动障碍、头痛和药物成瘾等 和相关神经系统疾病.和帕金森病()是一种常见的神经退行性疾病主要的病理生理改变是黑质网和其他大脑区域选择性和进行性多巴胺()神经元丢失并伴有路易体形成所导致的/的激活可以抑制纹状体中神经元活动并促进多巴胺从黑质纹状体末端释放由此我们是否可以假设 或可影响基底节突触的传递 杨叔媛等验证了激活 导致的神经系统毒性与 神经毒剂对于神经元变性导致的 作用结果是一致的 激活 能增强 和环腺苷酸()的活性增强细胞内 的释放最终导致过度氧化磷酸化和过多活性氧化产物的产生导致神经系统毒性高浓度的 对于 起着神经毒素的作用在脑内可导致神经元细胞的损伤和死亡同时相关研究
7、证明了使用 的拮抗剂或负变构调节剂可改善 症状延缓 的进展减少脑内神经元的破坏性损伤 另 外 在 发 病 导 致 的 运 动 障 碍 中 可以通过降低乙酰胆碱()的水平调节 的平衡来改善 患者的症状 在 导致的运动障碍实验中通过实时荧光定量()检测出 表达于绝大部分的胆碱能神经系统中给予 拮抗剂 甲基 苯基乙 炔 嘧 啶 ()后 的分泌明显降低谷氨酸能的神经活性得以调节大脑的认知力提高这表明 或可直接靶向作用于脑内神经的代谢障碍部位达到治疗或缓解 的目的.和癫痫病 目前抗癫痫药物()是缓解癫痫症状的主流治疗选择而难治性癫痫的发生率和抗癫痫药物剂量依赖性导致的神经毒性是治疗癫痫的主要瓶颈 癫痫持
8、续发作状态下谷氨酸能蓄积再摄取障碍刺激 及其受体导致神经元长时间处于过度亢奋状态而引起癫痫的发生 但是最近的研究表明星形胶质细胞的变化也可能会导致癫痫的发生 的信号转导在调节三方突触、星形胶质细胞和神经元之间的结构和功能相互作用中起着关键作用星形胶质细胞中 清除受损和 信号转导的变化都可能导致癫痫的发生 星形胶质细胞主要是通过 依赖性谷氨酸转运蛋白()、谷氨酸天冬氨酸 转 运 蛋 白()以及 来调节和响应 中的细胞外 水平而 和 是兴奋性神经元传递后 中 清除的主要转运蛋白 转运蛋白的失调可能会导致癫痫的发生 在人类和动物颞叶癫痫()模型中一直可以观察到星形胶质细胞中 信号的表达并且 存在于癫
9、痫持续状态以及癫痫发生的整个过程中的星形胶质细胞中 然而 的表达和功能在同等时间段内未发生癫痫的动物中是短暂的这意味着 模式的表达可能持续存在于癫痫发展或其消退的过程中.和亨廷顿病亨廷顿病()是一种常染色体显性神经变性疾病 患者在发病 年内存在高死亡率 研究发现河北医药 年 月 第 卷 第 期 聚集体的形成与纹状体神经变性都和 的进展高度相关 是大脑中的主要兴奋性神经递质 型中的 可通过与突变的 相互作用在 中发挥重要作用 在大多数 动物模型中 的发展都与细胞内 稳态的缺陷有关因为已经证明突变的 是通过多种不同机制导致细胞内 浓度增加而产生的 通过激活磷脂酶()的活性进一步与磷脂酰肌醇发生水解
10、分化为 和 与其肌浆网上的受体结合细胞钙库内的 随即被释放从而增加了细胞内 的数量并激活 又催化细胞膜钙通道发生磷酸化促进了 的内流在 小鼠纹状体神经元模型中 的刺激促进了 受体的敏化进一步加速了细胞外信号调节激酶 发生磷酸化反应 磷酸化可能减少了 的聚集以及神经元细胞死亡有助于神经保护 另外应用(的一种正变构调节剂)能够在体外和体内延缓 相关症状 在(另一种 小鼠模型)中利用 干预可显著改善小鼠的识别记忆激活对神经元存活至关重要的细胞信号通路防止纹状体中的神经元丢失减少 的聚集形成增强了细胞的运动活性进一步强调了 作为治疗神经退行性疾病尤其是 药物的潜力 总的来说人们普遍认为 对 介导的运动
11、行为改变很重要 或可成为 的潜在治疗靶点 和非中枢神经系统疾病.和肿瘤许多恶性肿瘤临床上至今没有彻底的治疗手段 与多型肿瘤的发生关系密切高表达于多型肿瘤的发展进程中 多发性骨髓瘤()是一种致死率极高的恶性浆 细 胞 肿 瘤 等发 现 在 中 也 有 的参与在 细胞实验中分别给予 的激动剂和拮抗剂后使用 观察后发现与正常细胞相比 在 细胞系和 组织中都存在过表达应用 的激动剂和拮抗剂治疗后发现 激动剂诱导的上调可促进 细胞活力、加速细胞增殖并抑制细胞凋亡 这表明 可能参与了促进 的细胞增殖和抑制细胞凋亡等过程 等证实了 的拮抗剂 在缺氧下条件下可以抑制 的活性并促进细胞死亡诱导线粒体氧化功能相关
12、基因的表达同时降低胶质瘤细胞系中的 磷酸化水平而 活化则逆转了 对缺氧诱导的胶质瘤细胞死亡的抑制这些结果表明 可能是恶性胶质瘤等缺氧肿瘤的潜在治疗靶点也为临床研究肿瘤的预防和治疗提供了新的可行手段 卵巢癌()具有早期病变多无症状、不易察觉晚期病变不典型等特点 研究发现 的沉默表达与卵巢癌细胞 存在紧密关联 楚广民等利用小干扰()作用于 癌细胞的实验检测了 沉默表达后 的有关表达情况其结果表明经过 的靶向作用 的 表达水平呈显著下降趋势 的沉默表达广泛参与 癌细胞的分化、增殖以及凋亡等阶段 此外 对于降低卵巢癌细胞 迁移能力的途径可能是通过与谷氨酸受体密切相关的/信号通路来实现的/信号通路存在于
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