艾滋病抗病毒治疗药物不良反应研究进展.pdf
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1、自第一种艾滋病治疗药物齐多夫定(AZT)问世以来,许多作用于HIV复制过程中不同靶点的逆转录酶、蛋白酶、整合酶制剂等被纳入到抗反转录病毒疗法(ART)体系中。艾滋病不能治愈,因为可用的抗HIV药物都不能有效地清除HIV储存库。艾滋病为一种可防可控的慢性疾病,仍然需要患者终身服药。药物引起的不良反应给HIV感染者带来了极大疾病负担,包括药物性皮疹、消化系统不良反应、药物性肝损伤、肾毒性、骨髓抑制、腹泻、代谢紊乱等,是导致ART中断的主要原因,严重影响HIV感染者身心健康和生活质量。为了解艾滋病抗病毒治疗药物不良反应发生的原因及临床表现,本文对HIV感染者ART后出现药物不良反应及其发生机制进行综
2、述,旨在提高艾滋病抗病毒治疗医务人员对药物不良反应的认识及处置能力。【关键词】人类免疫缺陷病毒;抗反转录病毒疗法;不良反应;药物性肝损伤;逆转录酶 DOI:10.19871/ki.xfcrbzz.2023.03.017 【中图分类号】R512.91Research progress on adverse drug reactions of AIDS antiviral therapyWei Yusu1,Dong Wenyi2,Xie Zhiman1,Wei Lijuan1(1.Department of Pharmacy,the Fourth Peoples Hospital of Nanni
3、ng,Guangxi AIDS Clinical Treatment Center,Guangxi Nanning 520023,China;2.Department of AIDS,the Fourth Peoples Hospital of Nanning,Guangxi AIDS Clinical Treatment Center,Guangxi Nanning 520023,China)【Abstract】Since the first drug,Azidothymidine(AZT)was used in treatment of acquired immune deficiency
4、 syndrome(AIDS),many reverse transcriptases,proteases and integrases,acting on a number of different targets of HIV replication,have been included into the antiretroviral therapy treatment(ART)system.AIDS is incurable,because none of the current available drugs can effectively eliminate the viral re
5、servoir for HIV.AIDS has emerged as a chronic illness that is manageable with ART.However,HIV-infected individuals need to receive life-long therapy for AIDS prevention.Drug-induced adverse reactions have brought great trouble to people living with HIV,including drug-induced rash,adverse reaction of
6、 digestive system,drug-induced liver injury,nephrotoxicity,bone marrow suppression,diarrhea,metabolic disorders and so on,which are the main associated factors with the interruption of ART.It seriously affects the physical,mental and quality of life of people living with HIV.In order to comprehensiv
7、ely understand the associated factors and clinical manifestations of adverse drug reactions in AIDS treatment,this article reviews the adverse drug reactions and their mechanisms in people living with HIV,aiming to improve the awareness and the treatment capacity of adverse drug reactions for health
8、care worker.【Key words】Human immunodeficiency virus;Antiretroviral treatment;Adverse reactions;Drug-induced liver injury;Reverse transcriptase 艾滋病是一种慢性疾病,长期药物治疗过程中可能出现药物性肝损伤、肾毒性、骨髓抑制、神经系统毒性、代谢紊乱等,严重影响了HIV感染者抗病毒治疗效果和生存质量。抗反转录病毒疗法(antiretroviral treatment,ART)的药物相关不良反应大多数出现在治疗开始后的1年内1。抗病毒治疗药物不良反应影响因素包
9、括药物毒性、基线CD4+T淋巴细胞计数、患者服药依从性、HIV/新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.380 结核合并感染等2。艾滋病期和期患者更容易发生药物不良反应3,与含富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和依非韦仑(efavirenz,EFV)治疗方案相比,含齐多夫定(zidovudine,AZT)和奈韦拉平(nevirapine,NVP)治疗方案发生不良反应的风险更高4。HIV感
10、染者首次ART后的第1个月不良反应发生率为85.7%,在79个月评估时发生率下降到22%(P0.001);CD4+T淋巴细胞计数500cells/mm3的HIV感染者药物不良反应随着时间的推移明显减少,不良反应程度明显减轻5。ART使HIV感染者免疫学有效治疗的CD4+T淋巴细胞从基线的263(92.25443)cells/mm3提高到546(375705)cells/mm36。HIV感染者ART 3个月后HIV病毒载量达到检测下限,降低肺孢子虫病、马尔尼菲蓝状菌病、肺结核等机会性感染发病率,使HIV感染者长期处于HIV携带状态而不发展为AIDS;但ART不能彻底消灭HIV感染者体内的HIV,
11、需要HIV感染者终身服药7。目前有六大类近40种抗HIV药物,包括核苷逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitor,NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor,NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(protease inhibitor,PIs)、融合酶抑制剂、CCR5的抗体拮抗剂和HIV整合酶链转移抑制剂。在HIV-1蛋白中发现有4种酶活性,即蛋白酶、反向转录酶聚合酶、反转录酶和整合酶。ART药物不能彻底清除HIV,但可以通过抑制HIV结合和融合来阻止HIV进入
12、靶细胞或作用于HIV复制环节中各种酶以阻止病毒的复制。随着我国抗病毒治疗患者数增多,耐药是难以逃避的问题8。药物联合治疗是治疗HIV感染者的黄金标准,治疗方案应针对个人量身定制,以减少药物毒性和耐药风险为原则9。药物不良反应是导致ART治疗中断的主要原因7。现对ART引起的药物不良反应进行综述,旨在提高艾滋病抗病毒治疗医务人员对ART引起的药物不良反应的认识,提升对药物不良反应的处置能力。1 药物性皮疹HIV感染者发生药物性皮疹是由免疫机制介导的,主要有半抗原学说和危险信号学说,对附着在表皮细胞上的半抗原代谢物引发免疫反应,药物代谢产物所致的细胞氧化应激损伤引发了体内由细胞因子介导的一系列级联
13、反应来消灭这些“危险”细胞10。药物性皮疹是抗艾滋病药物通过HIV感染者口服进入体内,引起皮肤、黏膜甚至内脏病变的一组疾病。临床表现以12级皮疹为主,可伴有水疱、皮肤或黏膜表面组织的局限性缺损、斑丘疹溃烂,停药或对症治疗后皮疹慢慢消退11。皮疹发生率15.14%,大多出现在开始的3个月内,严重程度不等12。最常见药物不良反应的皮肤表现是斑疹及斑丘疹,而EFV、NVP和复方新诺明是3种主要受累药物,大多数病例可能具有药物因果关系,无法预防13。NVP由细胞色素P450代谢,产生4种单氧代谢产物,其中12-羟基-NVP(12-OH-NVP)是皮疹发生的主要参与者14。AZT可引起HIV感染者皮肤、
14、口腔黏膜、指甲等色素沉着,阿巴卡韦可引起HIV感染者超敏反应,从而出现荨麻疹、多形性红斑、Sweet综合征等临床表现。HIV感染者免疫功能遭到严重破坏,其药疹临床特点与常见药疹不同,潜伏期较普通人群长,且中毒性坏死性表皮松解型药疹和Stevens-Johnson综合征的发生率远高于普通人群15。2 消化系统不良反应 HIV感染者肠道生态失调特征为专性厌氧梭菌消耗和兼性厌氧菌富集,反映了肠道氧气含量和肠道通透性增加在肠道慢性炎症中起着重要作用16。消化系统的不良反应是导致HIV感染者中断ART的主要原因,以PIs引起的腹泻最常见17。PIs引起肠道功能方面异常以服用利托那韦发生腹泻概率最高。PI
15、s激活蛋白应答模式并诱导内质网应激,导致肠道上皮细胞功能障碍,最终使细胞凋亡,损坏黏膜屏障导致渗透型腹泻18。奈非那韦(nelfinavir,NFV)是非肽类HIV蛋白酶抑制剂,通过诱导肠绒毛代偿性变化引起肠上皮损伤,并通过肠分泌上皮细胞的Ca2+信号延长,增强肠T84细胞毒蕈碱活性,导致分泌型腹泻19。3 肝脏、肾脏毒性 HIV感染者肝和肾损害发生率是HIV阴性者的5至10倍,两种情况分别约占非艾滋病相关死亡率的15%20。NNRTIs诱导肝损伤机制与其产生的线粒体毒性能力有关,容易导致肝功能异常。NVP可诱导线粒体功能障碍和增加胆汁酸合成,在超治疗浓度下,该药物可诱导肝细胞凋亡。EFV抑制
16、电子传递链复合物活性,降低耗氧量和线粒体膜电位,增加活性氧,导致线粒体功能障碍11。EFV引起的药物性肝损伤是一种严重的药物不良反应,具有较高住院发生率和病死率,需要长期住院和随访21。在严重肝毒性患者中,有症状的占8.2%,3.3%死于EFV相关肝毒性。在多变量分析中,年龄较大与严重肝毒性相关22。治疗方案含NVP的HIV感染者肝毒性发生率及肝毒性的严重程度较高23;ALT水平明显高于普通健康人群24。81 新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.
17、8,No.3NVP使用者CYP1A1m1 3801TC基因型联合TC+CC基因型可能与严重的ART相关肝毒性相关25。PIs可通过诱导内质网应激,增加肝细胞固醇调节元件结合蛋白表达和活化,导致肝细胞脂质积累,并最终影响肝脏脂肪代谢功能26。利托那韦可引起血清氨基转移酶无症状短暂升高,罕见情况下可导致急性肝衰竭27。因此,根据HIV感染者的实际情况及时调整用药方案,以确保药物性肝损伤降到最低。肾功能损害是ART常见的不良反应。TDF诱导肾毒性的主要机制是通过增加有机阴离子转运蛋白的进入和减少流出,降低肾小球滤过率,影响药物的清除从而降低肌酐清除率,引起肾功能损害28;导致近端肾小管功能不全、急性
18、肾损伤和慢性肾脏疾病29。茚地那韦尿排泄量高,在生理pH溶液中溶解度差,发生尿石症风险大,可因肾小管内梗阻引起急性肾损伤30。利托那韦抑制肾近端小管细胞腔膜的输出蛋白,降低肾小管清除率,从而引起肾功能受损31。4 骨髓抑制 AZT具有骨髓毒性,引起剂量-依赖型的中性粒细胞减少,影响骨髓造血能力,白细胞降低、血红蛋白降低、血小板降低和造血系统肿瘤,贫血是最常见的并发症32。中性粒细胞是白细胞主要成分,白细胞降低引起中性粒细胞减少,中性粒细胞吞噬防御能力下降合并机体免疫力低下使得宿主极易发生致命的继发性感染。中性粒细胞减少和骨髓抑制限制了许多抗菌药物使用,治疗条件致病菌引起的感染可供选择的药物减少
19、33。因此,艾滋病临床期和期免疫力低下者或发生骨髓抑制风险较高患者,AZT应作为替补药物,增加TDF方案的可及性34。5 神经系统毒性ART药物与一系列的神经毒性有关,如引起周围神经病变、中枢神经系统受损等,临床表现多样,包括失眠、多梦、恶心、呕吐、疲劳、眩晕和头痛等,其中以EFV表现最明显。EFV是最常用的抗反转录病毒药物之一,主要代谢物是S-8-羟基EFV,它不具有抗反转录病毒活性,但具有神经毒性35。细胞色素CYP2B6是催化S-8-羟基EFV形成的主要酶,CYP2B6基因多态性和药物相互作用是EFV剂量调整的决定因素36。成年雄性Wistar大鼠给口服治疗剂量药物30d后,EFV/拉米
20、夫定(lamivudine,3TC)/TDF组表现出一些神经元萎缩和锥体神经元变性,与NVP/3TC/AZT相比,EFV/3TC/TDF对神经元的毒性更大37。在相关神经毒性病例中,将EFV切换到另一种具有更好中枢神经系统耐受性药物通常会使中枢神经系统症状完全消退38。司他夫定可损害轴突和施万细胞的线粒体,引起周围神经病变。AZT可损害骨骼肌的线粒体,引起肌病,还可引起脂肪萎缩和乳酸酸中毒39。过去认为NRTIs的神经毒性仅限于外周,但新研究对此提出质疑40。从临床角度来看,AZT可引起失眠、恶心和严重头痛,高剂量可引起癫痫,其他NRTIs类药物被认为与视网膜萎缩和剂量-依赖型精神障碍相关41
21、。PIs是ART的重要组成部分,在体内和体外均有神经毒性,其主要通过P38 MAPK通路来减弱星形胶质细胞在炎症反应中的自噬,从而促进HIV相关认知障碍的发展42。6 代谢紊乱尽管对HIV感染者进行了有效的抗病毒治疗,但仍持续存在着慢性免疫激活和炎症。这种情况是多种因素作用的结果,包括胸腺功能障碍,低残留病毒血症引起的持续抗原刺激,肠道黏膜破坏引起的微生物易位和菌群失调。所有这些因素都可能造成恶性循环,使免疫激活和炎症无法得到有效控制,从而增加艾滋病并发其他疾病的风险,如代谢综合征和心血管疾病43。最近的研究表明,使用整合酶抑制剂和TDF可使患者新陈代谢调节异常、体重增加,从而导致老年HIV人
22、群的代谢性疾病负担加重44。一项横断面研究显示,已接受ART的HIV患者、ART初治患者和HIV阴性者三组比较,接受ART的HIV感染者代谢综合征(metabolic syndrome,MS)患病率最高45。Kolgirt等46研究显示,MS增加与DNA损伤增加呈正相关。ART在HIV感染者MS和DNA损伤发展中发挥着重要作用,临床医师对MS和DNA损伤的认知可能有助于有效管理非艾滋病疾病,如心血管疾病和癌症。基于PIs方案血脂异常的比例明显高于基于NNRTIs的方案,由于HIV-1蛋白酶与低密度脂蛋白受体相关蛋白(low density lipoproteinreceptor-related
23、 protein,LRP)催化分子结构相似,因此,PIs在抑制HIV-1蛋白酶同时也可抑制LRP功能,进而引起代谢紊乱,导致高脂血症47。治疗24个月后,洛匹那韦+利托那韦(lopinavir/ritonavir,LPV/r)组出现血脂异常比例远高于EFV组48。EFV和利匹韦林降低胰岛素释放和细胞活力,并诱导INS-1E细胞凋亡,增加2型糖尿病的风险49。HIV感染和ART是骨质疏松的独立危险因素,加上人口快速老龄化,确定ART后引起的骨骼衰退机制已经成为当务之急50。7 小结临床医师为HIV感染者选择合适的ART方案,需考虑个体情况、药物毒性、基线CD4+T淋巴细胞计新发传染病电子杂志 2
24、023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.382 数、艾滋病分期、基线肝肾功能、血常规等多种因素。药物的不良反应很难避免,可通过停药、调整用药方案、对症处理减少减轻不良反应。Boyd等51 发现HIV感染立即启动ART可能是实现联合国艾滋病规划署防治目标的一个关键途径,能减少减轻ART药物不良反应,改善HIV感染者生活质量。鉴于抗病毒治疗药物不良反应,HIV感染者处于较高CD4+T细胞水平时启动ART,能有效避免不必要的药物不良反应。基于PIs的ART方案可导致血
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