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正电超分子手性介质的点击构...化学实验课程思政探索与实践_杜延麒.pdf
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1、 58 Univ.Chem.2023,38(4),5867 收稿:2022-10-20;录用:2022-12-20;网络发表:2023-01-31*通讯作者,Emails:xiaoning_(靳晓宁);(王勇)基金资助:天津大学第四批课程思政教改项目(序号 97)化学实验 doi:10.3866/PKU.DXHX202210051 正电超分子手性介质的点击构筑及氨基酸高效拆分正电超分子手性介质的点击构筑及氨基酸高效拆分 化学实验课程思政探索与实践 杜延麒1,李汝婧1,杨纪同1,李媛1,靳晓宁1,2,*,王勇1,2,*1天津大学理学院,天津 300354 2化学化工国家级实验教学示范中心(天津大
2、学),天津 300354 摘要:摘要:手性是生命的本质属性,分子手性与生命现象的精细调控息息相关。不同对映体药物的药理、毒理高度差异化。面对快速增长的手性药物市场,发展高效精准手性拆分策略,已成为当前医药领域的迫切需求。本实验面向新工科2.0,首次提出构建“手性拆分工坊”综合实验构想。利用点击化学绿色合成策略实现单正电环糊精的高效接枝,构筑正电超分子手性介质,探讨基于分子间弱相互作用的手性识别机制,藉此发展外消旋氨基酸衍生物的高效色谱手性拆分方法,优化手性色谱分离条件,获得丹磺酰氨基酸的精准拆分规律。实验立足新工科化学专业建设,涵盖绿色合成、仪器分析、物化机制和无机材料等基础化学知识,并融合前
3、沿技术理论及产业应用,打造课程思政引导的化学专业人才培养新范式。关键词:关键词:正电环糊精;绿色点击化学;课程思政;化学实验 中图分类号:中图分类号:G64;O6 Click Construction of Cationic Chiral Supramolecular Medium for Efficient Enantioseparation of Amino Acids:Exploring and Practicing Ideological and Political Education in Chemical Experiment Curriculum Yanqi Du 1,Rujin
4、g Li 1,Jitong Yang 1,Yuan Li 1,Xiaoning Jin 1,2,*,Yong Wang 1,2,*1 School of Science,Tianjin University,Tianjin 300354,China.2 National Demonstration Center for Experimental Chemistry&Chemical Engineering Education,Tianjin University,Tianjin 300354,China.Abstract:Chirality is the essential attribute
5、 of life.Molecular chirality is closely related to the fine regulation of life phenomena.The pharmacology and toxicology of drugs with different enantiomers vary significantly different.Owing to the recent advancements in the chiral drug market,the development of efficient and accurate chiral separa
6、tion strategy has become critical.Aiming at the construction of new engineering subjects 2.0,the idea of“chiral separation workshop”comprehensive experiment was proposed for the first time.The chiral recognition mechanism based on intermolecular weak interaction was investigated using the click-chem
7、ical green synthesis strategy to realize the highly efficient grafting of single-positively charged cyclodextrins and the construction of positively charged supramolecular chiral media;the chiral separation conditions of racemic amino acid derivatives were optimized,and the resolution of racemic dan
8、syl amino acids were obtained as well.The experiment is based on the construction of new engineering chemistry specialty,covering the basic chemical knowledge of green synthesis,accurate instrument analysis,physical and chemical separation mechanism,and inorganic material chemistry,as well as integr
9、ating the advanced technical theories and industrial applications,thereby creating a new No.4 doi:10.3866/PKU.DXHX202210051 59 paradigm for the cultivation of chemistry talents under the guidance of ideological and political education.Key Words:Cationic cyclodextrin;Green click chemistry;Course ideo
10、logy and politics;Chemistry experiment 1 引言 引言 1.1 聚焦国家战略,开启高质量综合实验新征程 聚焦国家战略,开启高质量综合实验新征程“生命为什么需要手性?”是2021年Science发布的125个重大未解科学问题之一。手性广泛存在于自然界,是生命体的本质属性1,与人类的生存休戚相关。R-型的沙利度胺是一种镇静剂,而S-型的沙利度胺则具有严重致畸性。面对急速增长的手性药物种类和市场,发展高效精准手性拆分手段2,获取高纯单一对映体手性药物,既是当前医药领域的前沿热点,也是我国目前面临的卡脖子技术之一。深化新工科化学专业教育改革,推进化学专业教育的高质
11、量发展,对建设高等教育强国具有重大意义。“手性拆分工坊”综合实验是聚焦天然氨基酸手性拆分这一科学难题,依托化学前沿理论、化学合成策略、化学测量方法等相关理论技术,将手性拆分相关基础、方法、应用高度融合而提出的新实验理念3(图1)。以高质量人才培养为基础,激发学生对生命本质的探索欲,锻炼学生的实验技术综合技能,提升学生的国家和社会责任感。同时本实验也是科教融合,多个二级学科相交叉的基础应用创新化学实验,能切实提升化学专业本科生培养的“两性一度”(高阶性、创新性、挑战度)。图图1 “手性拆分工坊”设计理念 “手性拆分工坊”设计理念 1.2 拟选用拆分对象及背景介绍 拟选用拆分对象及背景介绍 氨基酸
12、是生命起源物质,通过肽键连接成多肽,调控体内物质代谢和信息传递4,由于氨基酸分子手性碳相连的特殊官能团较少,其高效手性拆分是分离领域的前沿难点。作为第二代超分子主体化合物,环糊精(CD)是由68个D-吡喃葡萄糖手性单元组成的环状大分子5,其独特的疏水手性空腔结构与表面极性羟基赋予其优秀的分子识别特性(图2a)6,对羟基进行功能化可引入更多协同作用位点并调节其分子构象进而赋予其更强大的识别能力7。基于上述背景,本实验将依托-CD优秀的手性识别空腔,并对其6位羟基进行定点精修,引入吡啶鎓强阳离子作用位点,通过CD空腔包合作用、强静电作用以及氢键作用构建系列丹磺酰氨基酸(图2b)精准手性拆分体系8,
13、打造“手性拆分工坊”。1.3 设计实验的方法思路 设计实验的方法思路 在前期研究基础上,本实验采用全绿色化学接枝方法,以乙醇和水为溶剂,通过高效点击化学手段将单乙烯基吡啶鎓CD超分子接枝于巯基硅胶表面,获得一种全新的硫醚桥联正电CD手性介质(合成60 大 学 化 学 Vol.38 设计见图3),以核磁共振氢谱、红外光谱、元素分析等手段对中间产物和目标产物进行结构鉴定,研究装柱方法并制备成手性柱成品。依托高效液相色谱技术,探索氨基酸手性拆分色谱条件,研究不同对映体保留机制,建立依托上述手性柱的氨基酸精准拆分方法,完成“工坊”构建。图图2 (a)-环糊精结构;环糊精结构;(b)四种丹磺酰氨基酸立体
14、结构图四种丹磺酰氨基酸立体结构图 图图3 手性固定相(手性固定相(CSP)的设计制备路线的设计制备路线 2 实验部分 实验部分 2.1 实验原理 实验原理 本实验主要涉及合成和识别两部分原理,一是点击化学接枝原理;二是正电环糊精超分子手性识别原理。2.1.1 单正电超分子环糊精手性介质的点击构筑 单正电超分子环糊精手性介质的点击构筑 点击化学反应机理如图4所示,偶氮二异丁腈(AIBN)在加热条件下生成氰基异丙基自由基,夺取巯基硅胶中的氢原子,生成硫自由基,再与4-乙烯基吡啶鎓CD发生自由基加成,生成苄基自由基,夺取巯基中的氢原子,生成目标产物CSP的同时产生硫自由基完成反应循环。2.1.2 手
15、性氨基酸衍生物的拆分原理 手性氨基酸衍生物的拆分原理 手性拆分本质是利用两种对映异构体分子与手性选择剂之间的差异化作用实现分离。根据经典的“三点作用”模型,氨基酸萘环疏水部可进入环糊精空腔形成匹配包合,其结构中与手性碳相邻的脂肪侧链引起的空间效应有助于提升环糊精手性选择性,氨基酸羧酸根阴离子可与环糊精吡啶鎓形成强静电相互作用,羰基与环糊精羟基可形成氢键协同作用,籍此可形成不同的对映体包合构象,从而实现丹磺酰氨基酸的精准拆分(图5)9。No.4 doi:10.3866/PKU.DXHX202210051 61 图图4 “巯基 “巯基-烯”点击反应机理烯”点击反应机理 图图5 正电环糊精手性识别原
16、理 正电环糊精手性识别原理 2.2 试剂或材料 试剂或材料 TsO-CD与巯基硅胶可由实验室自制准备或购买,其他试剂见表1。表表1 实验所用主要试剂 实验所用主要试剂 试剂名称 纯度/规格 制造商 试剂名称 纯度/规格 制造商 无水乙醇 分析纯 天津市科密欧化学试剂有限公司 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)99.8%上海麦克林生化科技有限公司 乙腈 色谱纯 天津市康科德科技有限公司 氘代二甲亚砜(DMSO-d6)99.9%安诺伦(北京)生物科技有限公司 甲醇 色谱纯 天津市康科德科技有限公司 偶氮二异丁腈(AIBN)分析纯 上海阿拉丁生化科技股份有限公司 三乙胺 色谱纯 天津市康科德科技有限公司
17、 丹磺酰-氨基丁酸(Dns-Aba)99.0%德国默克化学试剂 乙酸 色谱纯 天津市康科德科技有限公司 丹磺酰亮氨酸(Dns-Leu)99.0%德国默克化学试剂 丙酮 分析纯 天津渤化化学试剂有限公司 丹磺酰-2-氨基己酸(Dns-Nle)99.0%德国默克化学试剂 4-乙烯基吡啶 96.0%上海迈瑞尔 丹磺酰苯丙氨酸(Dns-Phe)99.0%德国默克化学试剂 62 大 学 化 学 Vol.38 2.3 仪器和表征方法 仪器和表征方法 本实验所用主要仪器见表2。表表2 实验所用主要仪器 实验所用主要仪器 仪器名称 型号 制造商 分析天平 BSA124S 赛多利斯科学仪器(北京)有限公司 核磁
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