完善已上市中药说明书安全信息项内容的探讨.pdf
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1、广 东 药 科 大 学 学 报Journal of Guangdong Pharmaceutical UniversityJul,2023,39(4)收稿日期:2023-03-21作者简介:苏雯(1987),女,副主任药师,从事中药学、国际药事法学、药品监管科学研究与管理研究,Email:。完善已上市中药说明书安全信息项内容的探讨苏雯1,西村一郎2,林生文1,李林3,曾庆钱2(1.广州市黄埔区新药申报服务中心,广东 广州510663;2.广东省中药研究所,广东 广州 510630;3.世界中医药学会联合会真实世界研究专业委员会,北京100028)摘要:目的 基于 中药注册管理专门规定 第七十五
2、条的最新法规要求,以点带面摸清把握中药生产企业已上市中药说明书安全信息项禁忌、不良反应、注意事项内容缺欠或不足之现实,探讨填缺补足其内容的措施。方法以广州市生物医药产业聚集区428个中药批准文号及12家持有人中药企业为对象,对其已上市中药说明书安全信息项内容进行了调查和分析。结果与结论 当前中药说明书安全信息禁忌、不良反应、注意事项内容为“尚不明确”的数量甚大、情况普遍,其中禁忌项占比84.11%,不良反应项占比89.48%,注意事项项占比22.66%;提出了完善已上市中药说明书安全信息项内容的理念、路径与步骤,方略、手段与措施。关键词:中药注册专门规定;中药说明书;安全信息;三项完善中图分类
3、号:R288文献标识码:A文章编号:2096-3653(2023)04-0093-08DOI:10.16809/ki.2096-3653.2023032108Discussion on improving the safety information items of the instructions of listed traditional ChinesemedicineSU Wen1,NISHIMURA Ichiro2,LIN Shengwen1,LI Lin3,ZENG Qingqian2(1.Guangzhou Huangpu District New Drug Applicatio
4、n Service Center,Guangzhou 510663,China;2.Guangdong Institute ofTraditional Chinese Medicine,Guangzhou 510630,China;3.World Federation of Chinese Medicine Societies Real-WorldResearch Professional Committee,Beijing 100028,China)*Corresponding author Email:。Abstract:Objective To find out the reality
5、that the safety information items contraindications,adversereactions and precautions of listed traditional Chinese medicine(TCM)instructions of Chinese medicineproduction enterprises are lacking or insufficient,and explore the measures to make up their contents,based on thelatest regulatory requirem
6、ents of Article 75 of the Special Provisions on the Administration of Traditional ChineseMedicine Registration.Method Based on 12 TCM manufacturers and 428 listed Chinese medicine varieties in thebiomedical industry cluster area of Guangzhou,the safety information items of listed TCM instructions we
7、reinvestigated and analyzed.Results and Conclusion At present,the contents of safety information contraindications,adverse reactions and precautions in the instructions of TCM are unclear in a large number of them,in whichcontraindications account for 84.11%,adverse reactions account for 89.48%and p
8、recautions account for22.66%.The strategies,means and measures to improve the content of the safety information items in theinstructions of listed Chinese medicines were discussed and suggested.Key word:special provisions on the registration of traditional Chinese medicine;the instructions of tradit
9、ionalChinese medicine;safety information;three perfections药品说明书是载明药品的重要信息、指导安全、合理使用药品的法定文件,是医师、药师和患者了解、使用药品的科学依据,对指导正确用药、保证安全用药具有举足轻重、不可替代的作用。药品说明书的内容应包括药品的品名、规格、生产企业、药品批准文号、产品批号、有效期、主要成分、适应证、广东药科大学学报第39卷功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应、注意事项和贮藏方法等,中药制剂说明书还包括主要药味(成分)性状、药理作用。新药审批后的说明书,未经补充申请,不得自行修改1。中药是药品的重要组成部分。根据
10、国务院新闻办公室的 中国的中医药2和国家药品监督管理局(National Medical Porducts Administration,NMPA)2021 国家中药监管蓝皮书3的相关统计:截止2021年底,我国共有中药生产企业2 225家,中成药批准文号57 526个。据文献报道,我国目前已上市的中药药品之中,中药说明书安全信息缺欠或不足的,特别是禁忌不良反应注意事项为“尚不明确”的占比达 80%左右4-5。近年来,NMPA陆续发布了100余种已上市的中药说明书修订公告,均将禁忌不良反应注意事项三项内容列为修订重点。2016年,原国家食品药品监督管理总局组织开展了 上市中成药说明书修订完善策
11、略 专项课题研究,广泛查阅国内外相关资料,开展了深入的调查研究,并将课题研究成果予以转化为2022年1月7日NMPA发布的 已上市中药说明书安全信息内容修订技术指导原则(试行)6。在此基础上,NMPA于2023年2月10日发布了 中药注册管理专门规定(以下简称:专门规定),并将于2023年7月1日起正式施行,其中第十章第七十五条明文规定“持有人应当加强对药品全生命周期的管理,加强对安全性风险的监测、评价和分析,应当参照相关技术指导原则及时对中药说明书禁忌不良反应注意事项进行完善(以下简称:三项完善),中药说明书三项完善中任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为尚不明确的,依法不予
12、再注册”7。为把握已上市中药说明书安全信息缺欠或不足的现状,广州市黄埔区(广州开发区)新药申报服务中心与广东省中药研究所、世界中医药学会真实世界研究专业委员会于2023年2月共同成立了“已上市中药说明书安全信息三项完善专班(以下简称:专班)”,以广州生物医药产业聚集区(范围为广州市黄埔区、广州开发区)域内中药生产企业作为对象开展调研,以期以点带面摸清把握中药生产企业三项完善内容缺欠或不足的现况,探讨填缺补足其内容的措施。1 已上市中药说明书安全信息项内容缺欠或不足的现况调研以广州生物医药产业聚集区域内包括香雪制药、广州白云山(中一、花城)药业、一品红生物医药等12家中药生产企业和428个中成药
13、批准文号作为对象,调研结果与华润三九创新研究院对国内2 000份已上市中药说明书安全信息禁忌不良反应注意事项三项信息缺失或不足的调研结果比例高度相似,调研结果与缺欠原因见表13。可见,禁忌项欠完善的360个品种,占比84.11%;不良反应欠完善的383个品种,占比89.48%;注意事项欠完善的97个品种,占比22.66%。调研对广州市生物医药产业聚集区中药企业、已上市中药说明书安全信息三项完善的时间节点圈定,信息与NMPA药品注册管理司对我国药品再注册高峰期为2024年、2025年的预估高度一致,428品种的核准日期及需完成“三项完善”时间节点见表4。可见,当前中药说明书安全信息三项完善内容为
14、“尚不明确”的数量甚大、情况普遍。2 完善已上市中药说明书安全信息项内容理念、路径与步骤的探讨2.1 完善已上市中药说明书安全信息内容的理念通过专班调研发现,至今部分中药企业对于三项完善仍然存在认识误区与理念错误:所持中药品种已上市多年,沿用已久,且治疗效果确切并已形表1 广州市生物医药产业聚集区中药品种分类情况表Table 1 Classification of traditional Chinese medicine inGuangzhou biomedical industry cluster品种类型处方药OTC中西药结合类品种品种数量18327016总品种数428428428品种类型占
15、比/%42.7663.083.74表2 广州市生物医药产业聚集区中药品种说明书“三项”欠完善情况Table 2The proportion of three items in the instructions oftraditional Chinese medicine in Guangzhou biomedicalindustry cluster欠完善项目禁忌不良反应注意事项品种数量36038397总品种数428428428品种类型占比/%84.1189.4822.6694第4期苏雯,等.完善已上市中药说明书安全信息项内容的探讨成医学界共识,表明该药品不存在安全风险10-11;此次专门规定中
16、药说明书安全信息三项完善涉及57526个中药批准文号,国家不可能都“依法不予再注册”,最终仍然会像仿制药一致性评价一样“放水”,放宽截止时间、放松审评标准,结果是再注册“一个都不能少”;中药大品种、非独家品种,可以等待“搭便车”,无需当“出头鸟”,例如“我国现有板蓝根颗粒制剂批准文号787个,复方板蓝根颗粒制剂批准文号 146 个12”,企业在再注册方面存在时间上的“优势”,又如某拥有大量非独家品种批准文号的中药企业,经营管理高层将三项完善的目标定位于:回避风险、降低投资、随行就市、坐享其成。专门规定的落地实施,充分体现了国家对中药产业的重视和审慎态度,表明了国家药监部门对完善中药说明书安全信
17、息的改革决心,解决中药说明书安全信息“尚不明确”问题,不是选择题,是必做题,是大势所趋、势在必行,没有犹豫的时间和缓冲的空间。任何中药企业在三项完善方面的判断失误,不但会使部分名方好药由于说明书安全信息缺失或不足问题而被迫退出中药市场,更有可能会使部分中药退岀基药、调岀医保,失去中药品种保护。中药企业需要审时度势、顺势而为,纠正认识误区与理念错误,及时将批准文号中药说明书安全信息三项完善工作尽早提上日程,加大科研投入力度、积极做好修订工作,措施前置、掌握主动才是睿智、正确选择。其意义不仅仅局限于解决部分已上市多年中药说明书安全信息三项完善内容“尚不明确”缺板问题,更在于促进中药企业不断加强中药
18、全生命周期管理理念,强化组织领导、经费保障、人才队伍、责任落实,从而构建岀一套优质完整的中药全生命周期管理体系,“好风凭借力,送我上青云”,为后续新药研发、产品优质优价的良性发展创造有利条件。2.2 完善已上市中药说明书安全信息内容的路径在专班调研中,反映广泛的问题之一是专门规定虽然对三项完善作岀了“任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为尚不明确的,依法不予再注册”,但却没有岀台国家层面的具体实施路径的指引通知文件,例如对同名同方中药批准文号三项完善的具体实施路径等。许多企业提出是否可以通过向省级药监局提交补充申请,由省级药监部门或审评认证中心签发 药品补充申请批件 附带中药说
19、明书安全信息三项完善核准路径,完成专门规定之中药说明书安全信息三项完善?在专门规定公布之前,2021年NMPA已经发布了 已上市中药变更事项及申报资料要求 指导文件,其中明确将中药说明书安全性内容,包括禁忌不良反应注意事项在内的修订,归属为国家药品监督管理部门审批的补充申请事项。中药说明书的安全性信息,即是直接事关人民群众用药安全、公共卫生安全、国家重大安全事项,也关系到全国2 200余家中药生产企业、57 000余中成药批准文号的兴衰存亡、荣辱悲欢,国家层面是不会允许出现表3 中药产品仍存在说明书安全信息项“尚不明确”的原因Table 3 Reasons for the“not yet cl
20、ear”safety information item in the instructions of traditional Chinese medicine products序号123原因NMPA对不良反应禁忌注意事项等安全信息项并没有具体内容具体阐述的强制要求。2006年6月,NMPA2006 283号 中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则8附件2中规定:不良反应“尚不清楚有无不良反应的,可在该项下以尚不明确表述”;禁忌“尚不清楚有无禁忌的可在该项下以尚不明确表述”;注意事项“尚不明确有无注意事项的,可在该项下以尚不明确来表述”。2020年1月,国家市场监管总局令第27
21、号发布的药品注册管理办法9第84条“有下列情形之一的,不予再注册”之中,亦没有明文规定药品说明书安全信息为三项完善为“尚不明确”的在不予再注册的范围。中药产品沿用已久,且治疗效果确切并形成医学界共识,因此未充分重视说明书相关内容的完善。不同厂家相同产品有质量差异且安全性不稳定的特点,对安全合理用药存在干扰,在说明书修改方面缺失统一标准。表4 广州市生物医药产业聚集区中药说明书再注册日期及需完成“三项完善”期限表Table 4Date of re-registration and the schedule of“ThreePerfections”of instructions for tradi
22、tional Chinese medicine in Guangzhou biomedical industry cluster area中药品种数3330325913核准日期2018年2019年2020年2021年2022年2023年需完成“三项完善”期限/年56765595广东药科大学学报第39卷中药材式的“地标”不同、标准各异现象发生的。2023年 4月,在 NMPA高级研修学院 2023中药研发注册法规要求暨申报实训培训班 上,药品注册管理司相关领导反复强调和明确,专门规定中药说明书安全信息三项完善的路径为:由中药生产企业在专门规定的时效期间内,向省级药监局报送三项完善相关研究资料并提
23、交补充申请,省局对相关资料和补充申请完成审核后报送国家药品审评中心(Center For Drug Evaluation,CDE),CDE 在完成相关技术审评后报送NMPA药品注册管理司,对中药说明书三项完善符合申报、通过审评的,由 NMPA药品注册管理司发给 药品补充申请批件 并附带三项完善核准后的中药说明书,以此为三项完善的补充申请路径。2.3 完善已上市中药说明书安全信息内容的步骤中药说明书安全信息三项完善从“尚不明确”开始着手收集、归纳、整理和分析信息、数据,制定三项完善的规划与措施,确定适当的申报策略,至实际提出补充申请获得 药品补充申请批件 完成备案,即便有非常专业的团队推动,也需
24、要一定的时间。华润三九创新研究院王勇院长在 中药注册专门规定 七十五条关于修改说明书条款的专项解读与补充申请成功案例分享 中介绍:中药企业准备需要1年的时间,向省局报送、省局报送CDE,CDE报送NMPA药品注册管理司、到发放附带三项完善核准后的中药说明书的 药品补充申请批件所需要的时间为半年。所以,中药企业最少需要提前18个月对临近再注册的中药批准文号的中药说明书进行安全信息三项完善的“挂图作战期”。2023年4月24日,NMPA发布的 关于修订金乌骨通胶囊药品说明书的公告 明确了药品上市许可持有人应当在完成中药说明书统一修订再备案后9个月内,对已出厂的药品说明书及标签予以更换13。NMPA
25、注册管理司相关负责人指出:专门规定在设定再注册环节提出中药说明书安全信息三项完善时限时,即考虑到了留给中药企业充足的整改时间余地,又考虑到了更好的落实 中华人民共和国药品管理法 及相关配套文件要求,加强需再注册的中药批准文号上市后的监管,促使安全性无保障、疗效不明确的中药制品下市。显而易见,中药企业必须对专门规定科学监管的本质与核心做岀透彻的理解。其次,从专班调研结果中可以清楚看到,多数中药企业作为持有人,持有多个中药批准文号。本着面对现实、尊重事实、实事求是的态度,有序排列所持中药批准文号三项完善的时间可以考虑以下原则:(1)企业独家的中药批准文号;(2)面临依法再注册时间更为紧迫的中药批准
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