纳米药物递送系统应用于肿瘤免疫治疗的研究进展.pdf
《纳米药物递送系统应用于肿瘤免疫治疗的研究进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《纳米药物递送系统应用于肿瘤免疫治疗的研究进展.pdf(8页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、癌症免疫治疗是一种倍受关注的治疗策略。然而,免疫治疗面临的主要挑战包括患者反应性低、肿瘤特异性差、存在免疫抑制性肿瘤微环境等。纳米药物递送系统(nano drug delivery systems,NDDS)被用于负载药物,经修饰后可表现出肿瘤靶向性给药、肿瘤微环境响应和位点特异性释放等优异性能。因此,NDDS可以被有效地用于癌症免疫治疗,能减少毒副作用和免疫相关抑制。本文重点介绍了近来基于NDDS的免疫治疗的研究进展,包括诱导免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)、联合肿瘤免疫检查点抑制剂促进免疫治疗疗效、改善肿瘤免疫抑制微环境3个方面。关键词:纳米药物递送
2、系统;肿瘤细胞;免疫原性细胞死亡;免疫检查点;肿瘤微环境中图分类号:R94文献标识码:A文章编号:2096-3653(2023)04-0135-08DOI:10.16809/ki.2096-3653.2023040302Research progress of nano drug delivery systems in tumor immunotherapyYANG Yibo,LI Jian*(College of Environmental and Chemical Engineering,Yanshan University,Qinhuangdao 066000,China)*Corres
3、ponding author Email:Abstract:Cancer immunotherapy is an attractive therapeutic strategy.However,the main challenges faced byimmunotherapy include low patient responsiveness,poor tumor specificity,existence of immunosuppressive tumormicroenvironment,etc.Nano drug delivery systems(NDDS)have been appl
4、ied to load drugs extensively.Aftermodification,NDDS exhibit excellent performances,such as tumor targeted drugs,tumor microenvironmentresponse and site-specific release.Therefore,NDDS can be effectively used in cancer immunotherapy to reducetoxic side effects and immune related suppression.In this
5、review,we focused on the recent research progress ofimmunotherapy based on NDDS,including the induction of immunogenic cell death(ICD),the combination oftumor immune-checkpoint inhibitors to promote the efficacy of immunotherapy,and the improvement of tumorimmune suppression microenvironment.Key wor
6、ds:nano drug delivery system;tumor cell;immunogenic cell death;immune checkpoint block;tumormicroenvironment目前癌症仍是全球病患死亡的主要原因,且发病率逐年上升1,2,癌症治疗研究备受关注。其中,免疫治疗被认为是治疗癌症的有效方法,它通过调节机体免疫治疗癌症而不是仅专注于肿瘤本身3-6,具有特异性好、效率高的特点7。近30多年来,各种纳米药物递送系统(nano drug delivery system,NDDS)已被广泛开发为抗癌药物的靶向运输载体,其递送的抗癌药物包括化学药物、小干扰
7、RNA、DNA、细胞因子和抗体等8-11。早期研究已证实NDDS可高效实现抗癌药物的肿瘤靶向性递送,这是由于一定大小的纳米粒子能增强通透性和保留效应(enhanced permeability andretention effect,EPR)而实现在肿瘤部位的大量积广东药科大学学报第39卷累12。除EPR效应外,NDDS表面修饰配体(例如肽、适配子、抗体)后,可通过与癌细胞表面过度表达的靶受体特异性结合,将药物主动靶向目标癌细胞,即实现对肿瘤细胞的主动靶向作用13。这种基于 EPR效应和主动靶向功能的抗癌药物靶向给药系统已被证实能极大地提高恶性肿瘤的治疗效果,减少不良的靶外毒性14-16。如靶
8、向药物递送系统可以降低血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达以抑制血管生成,减少抑制T细胞的因子,提高T细胞杀伤癌细胞能力。程序性死亡受体-配体1(programmedcell death-Ligand 1,PD-L1)抗体和肿瘤上过表达 PD-L1结合,进一步释放具有杀伤功能的T细胞。靶向策略在体内以非常低的药物剂量获得了有效的抑制作用,大大提高了肿瘤的治疗效果17。因此,NDDS可增强癌症免疫治疗的疗效。本文讨论了基于NDDS的固有特性(如药物的包封、靶向特异性给药、药物的控释等)的免疫疗法,并重点从免疫原性细胞死亡(immu
9、nogenic cell death,ICD)促进免疫治疗、免疫检查点阻断免疫治疗和改善肿瘤免疫抑制微环境3个方面综述了近10年NDDS应用于肿瘤免疫治疗的研究进展。1 NDDS诱导ICD肿瘤中的 ICD 是以损伤相关分子模式(damageassociated molecular patterns,DAMPs)为特征,所涉及分子异常包括过度表达高迁移率族蛋白 B1(highmobility group box protein 1,HMGB1)、细胞表面暴露钙网蛋白(calreticulin,CRT)和三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)升高等18。释放的 DAMP
10、可以刺激树突状细胞(dendritic cell,DC)的成熟,随后携带癌症特异性抗原的成熟DC迁移到淋巴结,激活效应T细胞。最后,激活的效应T细胞迁移并渗透到肿瘤组织中清除肿瘤细胞19。此外,其他多种治疗方法也被发现可以免疫原性的方式导致肿瘤细胞死亡,如化疗、光热疗法和光动力疗法。其作用机制如图1所示,设计的NDDSs向肿瘤细胞递送药物后,释放的肿瘤相关抗原 DAMPs(CRT、ATP 和 HMGB1)可以被 DC 原位吞图1 智能型NDDS用于化疗/光热治疗/光动治疗和基于放射治疗的ICD的癌症免疫治疗过程示意图20Figure 1 A schematic diagram of the i
11、mmunotherapy process of the intelligent NDDS applied for Chemotherapy/Photothermal/Photodynamic and RT-based ICD and cancer therapy20136第4期杨逸博,等.纳米药物递送系统应用于肿瘤免疫治疗的研究进展噬,促进DC成熟并激活免疫应答,逆转肿瘤免疫微环境从免疫抑制到免疫激活。此外,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)可以阻断 PD-1/PD-L1 或细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4(cytotoxic Tlymphoc
12、yte-associated antigen-4,CTLA-4)/CD28 轴以防止免疫逃逸;反过来,ICD诱导的免疫反应性肿瘤微环境可以提高ICI的治疗效果。1.1 NDDS加载化疗药物促进ICD阿霉素(doxorubicin,DOX)、紫杉醇(paclitaxel,PTX)和奥沙利铂(oxaliplatin,OXA)等化疗药物均可以诱导肿瘤细胞发生ICD效应,但游离的小分子药物在治疗过程中存在半衰期短、肿瘤部位递送效率低、毒性大且易引起多器官的不良免疫反应等问题。纳米材料易于表面修饰,被广泛用于制备针对肿瘤微环境治疗的NDDS制剂,其表现出可控的药物释放能力,能大大提高化疗药物对肿瘤的治疗
13、效果21。Zang 等22开发了基于 DOX 前药的纳米胶束DOX/INDNPs,用 于 联 合 递 送 吲 哚 莫 德(indolemoder,IND)和DOX。DOX是一种可以诱导肿瘤ICD的DNA损伤治疗剂,可协同促进免疫原性和改善免疫抑制性肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)。使用DOX/INDNPs治疗后,可观察到VEGF、基质金属蛋白酶 9(matrix metalloproteinase,MMP9)和 CD31(血管标志物)表达水平显著降低,使小鼠乳腺癌模型中的肿瘤明显消退。Krishnan等23使用透明质酸(hyaluronic acid,HA)作
14、为载体负载两种化疗药物 DOX和伊立替康(camptosar,CPT),证明二者协同通过增加CRT的表面暴露水平来实现ICD,从而突出了其通过替代途径诱导细胞凋亡的能力。Zhang等24开发了一种ICD纳米放大器ADO-Fe。通过-键堆积和配位效应将DOX、ATP和亚铁离子(Fe2+)装载至ADO-Fe。肿瘤细胞内的高水平H2O2会通过Fe2+的芬顿效应诱导羟基自由基(OH)和氧(O2)的产生。DOX和 ATP从该纳米放大器中释放出来,分别诱导ICD 效应和作为“ICD 辅助因子”,从而放大这一过程。ADO-Fe不仅可以激活针对原发性肿瘤的免疫反应,还可以对远位肿瘤产生强烈的异位抑制效应。Xu
15、等25开发了一种基于 DOX、负载单宁酸(tannic acid,TA)-铁(Fe)网络的多功能治疗诊断纳米平台(简称为 TAF)。由于TAF 网络和 DOX 的共存,通过协同基于Fe的化学动力学疗法和 DOX化学疗法,可以通过增强癌细胞的铁死亡来引起显著的ICD。再通过程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PDL-1)抗体治疗阻断免疫检查点,可以进一步增强肿瘤治疗效果和相关免疫反应。基于生物材料的智能NDDS可以实现大小可变的肿瘤深度渗透,其可切换的表面电荷能提高肿瘤细胞摄取,并在肿瘤细胞中靶向性释放避免了副作用。与游离化疗制剂相比,纳米载体中的
16、 ICD诱导剂可以释放更多的抗原和DAMPs来扩增ICD。1.2 NDDS加载光敏剂促进ICD光动力学疗法(photodynamic therapy,PDT)作为一种非侵入性治疗方式,已被广泛用于局部癌症治疗26-28。在肿瘤局部近红外(near infrared,NIR)光照射下,光敏剂(photosensitizers,PSs)会快速生成细胞毒性活性氧(reactive oxygen species,ROS)并杀死肿瘤细胞。PSs产生的ROS不仅可以促进肿瘤细胞死亡,还可以触发内质网压力引发CRT暴露,从而诱导肿瘤细胞ICD并释放促炎细胞因子和DAMP29-30。然而,大多数PSs的半衰期
17、较短、肿瘤缺氧微环境以及内质网中ROS积累不足阻碍了ICD的诱导30-31。此外,PDT固有的局限性会导致基于PDT驱动的ICD单一模式癌症免疫治疗难以获得满意的治疗结果。将PSs利用NDDS进行负载可提高PSs的体内递送效率,发挥多重优势,例如改善PSs的理化性质和药代动力学特性、增加肿瘤靶向性以及增强综合治疗效果等32。Du等33开发了一种药物递送系统 PSSP,该系统包括具有高含量二硫键的聚二硫键(PSS)框架和用于激光诱导的光动力免疫治疗的脱镁叶绿素 a(pheophytin a,Ppa)。在肿瘤细胞中的高 GSH水平下,PSS键反应良好,并在一定程度上有效地消耗了高GSH含量。PSS
18、P给药系统克服了肿瘤细胞中丰富的GSH和光敏剂猝灭的缺点,有效地激活了光敏剂,并引发了更强大的PDT效应,从而诱导更有效的ICD效应,并强烈激活免疫活性以消除肿瘤细胞。Xie等34合成了辅助单磷酰脂质 A(monophosphoryl lipid A,MPLA)脂质双层包裹和光敏剂吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)负载金纳米笼(MLI-AuNCs),用于侵袭性黑色素瘤的免疫原性光疗法。以空心多孔金纳米笼(Au nanoparticles cage,AuNC)为载体递送 MPLA 和 ICG,能保护ICG 免 受 光 降 解。AuNCs 和 ICG 均 吸 收 近 红 外(N
19、IR)光,可应用于黑色素瘤的可控近红外触发光热和光动力联合治疗(PTT/PDT)并引发ICD。NIR照射下的 MLI-AuNCs 不仅通过 PTT/PDT 破坏原发性肿瘤,还通过黑色素瘤释放的抗原和 MPLA 增强树突状细胞的募集和成熟,从而进一步激活效应T细胞以抑制黑色素瘤的转移和复发。Yang35开发了一种使用聚乙二醇改性、二硒化物桥接的多孔二氧化硅纳米粒子构建的红光触发式自毁载体。该载体与化学药物多柔比星和光敏剂亚甲蓝共同封装,用于化学/光动力治疗。PDT期间的低强度NIR照射下,ROS介导二硒键137广东药科大学学报第39卷断裂,导致有机硅基质降解和双重药物释放。这种级联化学-光动力学
20、疗法促进了ICD和强大的抗肿瘤免疫反应。因此,NDDS可以用于光敏剂的肿瘤靶向递送,以克服光敏剂在体内难以清除和产生光毒性的缺陷,以及增加光敏剂在肿瘤部位的积累。NDDS不仅可以有效地根除原发性肿瘤,还可以通过诱导全身抗肿瘤免疫应答来缩小转移性肿瘤。2 NDDS阻断免疫检查点治疗基于单克隆抗体的免疫检查点阻滞(immunecheckpoint block,ICB)疗法可增强抗肿瘤T淋巴细胞的功能,在临床上取得了较好的治疗效果。免疫检查点疗法通过阻断或刺激免疫通路来发挥作用,增强人体免疫系统对肿瘤的抑制或杀伤能力。目前,被广泛研究的免疫治疗靶点为 PD1、PDL1、CTLA-4及吲哚胺2,3-双
21、加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO)。免疫抑制的发生通常导致对肿瘤转移和复发的抑制治疗效果不理想,因此,纳米疗法与检查点阻断免疫疗法的联合治疗可进一步提高抗肿瘤效果。负调节因子 CTLA-4是一种共抑制受体,在 T细胞激活早期被上调36。CTLA4与 T细胞共刺激蛋白CD28同源,两种分子在抗原呈递细胞上都与CD80和CD86(也称为B7-1和B7-2)结合。CTLA-4以比CD28更大的亲和力结合CD80和CD86,其介导共刺激所需配体的反式内吞和降解37并阻断 T细胞增殖和产生IL-2分泌的抑制信号38,反过来阻碍T细胞效应器的功能,导致T细胞耐受
22、39。基于对T细胞活化的负调节剂的作用,CTLA-4,已成为旨在增强T淋巴细胞活性疗法的靶标。CTLA-4的单克隆抗体可阻断调节性T 细胞(regulatory cell,Treg)相关的免疫抑制并促进CD4+和CD8+T细胞效应功能40-41。Zeng42报告了一种有效声敏剂的半导体聚合物合成及其用于可激活性癌症声免疫疗法的纳米体 SPN Ab。抗 CTLA-4抗体通过1O2可切割接头缀合到聚合物纳米颗粒上,提供了具有相对低 CTLA-4亲和力的 SPN Ab。在声波照射下,SPN Ab产生1O2不仅可以引发声动力学效应以诱导 ICD,还可以释放抗 CTLA-4 抗体并触发原位检查点阻断。研
23、究结果表明,这种 SPN Ab可以产生比经典声增敏剂高出约2倍的1O2。体外和体内实验结果均证实,在超声照射下SPN Ab产生1O2不仅可以引发 SDT 诱导的 ICD,而且可以通过激活抗体对CTLA-4的亲和来触发免疫检查点阻断,从而显著增强细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)浸润并耗尽肿瘤中的免疫抑制Treg细胞。其作用机制如图2所示。PD-1信号转导与CTLA-4信号转导一样,可以在T细胞反应的诱导阶段早期抑制效应器分化43,并且具有促进诱导性Tregs的发展和效应性T细胞耗竭的功能44,但大多数据均支持 PD-1 具有抑制外周组织(包括肿瘤)分化效
24、应因子的作用。其中,这种共抑制受体的参与可促进T细胞衰竭45-47。虽然PD-1的短暂表达发生在初始T细胞活化期间,但在长期抗原暴露后,在 T细胞上可观察到 PD-1表达的上调。Hu等48开发聚乙二醇-聚(-己内酯)纳米颗粒(PEG-PCL NPs)与抗 PD 1单克隆抗体纳武单抗(nivolumab)连接,以产生PD1-NPs,并应用于具有PD1过表达的肿瘤浸润性 T 细胞(TIL)使用地西他滨(5-aza-2-deoxycytidine,DAC)药物的靶向治疗。此外,该纳米粒子增加了DAC 的稳定性并提高了IFN-的分泌和ICB的体外抗肿瘤作用。因此,靶向递送 DAC 可逆转 PD1+CD
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 纳米 药物 递送 系统 应用于 肿瘤 免疫 治疗 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。