基于网络药理学研究扶正化瘀降浊通络方治疗慢性肾衰竭的作用机制.pdf
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1、实验研究基金项目:国家自然科学基金项目()基于网络药理学研究扶正化瘀降浊通络方治疗慢性肾衰竭的作用机制何剑川,付饶,邹小康,陈明 四川省中西医结合医院,四川 成都 ;成都中医药大学附属医院,四川 成都 摘要:目的:通过网络药理学方法研究扶正化瘀降浊通络方治疗慢性肾衰竭(,)的药效成分、作用靶点及信号通路,拟阐明其作用机制。方法:通过中药系统药理学数据库与分析平台(,)等数据库和文献挖掘获取扶正化瘀降浊通络方组方中药的活性成分,利用 筛选化学成分潜在靶点;在 数据库、在线人类孟德尔遗传数据库(,)检索 相关靶点。将扶正化瘀降浊通络方活性成分相关靶点与 靶点上传 平台进行映射,交集靶点即为扶正化瘀
2、降浊通络方治疗 的潜在靶点,并绘制靶点韦恩图。将潜在靶点导入 数据库构建蛋白互作(,)网络并分析。使用 等软件构建“药物 成分 靶点”网络并筛选核心成分。借助 数据库对靶点进行基因本体(,)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(,)信号通路富集分析。利用 软件构建“信号通路 靶点”网络及“药物 核心成分 核心靶点 信号通路”网络。结果:通过 数据库筛选得到 个活性成分及相关靶点 个,通过 、获得 个 靶点,将二者进行映射筛选出潜在靶点 个。网络分析筛选得到 个核心靶点。富集分析共涉及 个条目,包含分子功能 项,细胞成分 项,生物过程 项。富集分析得到 条信号通路。结论:蒽醌类、黄酮类等成分可
3、能是关键药效成分,可通过调节磷脂酰肌醇 激酶(,)蛋白激酶 (,)、缺氧诱导因子 (,)、血管内皮生长因子(,)、转化生长因子 (,)等通路减少细胞凋亡、抑制细胞外基质合成,延缓肾脏纤维化。关键词:扶正化瘀降浊通络方;慢性肾衰竭;网络药理学;作用机制 :中图分类号:文献标志码:文章编号:(),;,:,(),:年第 卷月第 期河南中医 (),(),()()():,:,:;();慢性肾衰竭(,)是慢性肾病持续发展的最终结局,主要表现为内环境失衡、代谢产物潴留及各系统症状,是各种原因导致肾功能进行性减退、代谢紊乱和临床症状组成的综合征 。发病机制复杂,西医治疗手段有限,对患者的生命与生活质量产生严重
4、影响。祖国医学并无“慢性肾衰竭”这一病名记载,现代医家根据证候特点及临床表现,将其归属于“关格”“水肿”“肾劳”等范畴,认为“本虚标实,虚实夹杂”是其基本病机 ,“补脾益肾、通腑泄浊”是其治疗大法。叶传蕙教授基于此理论研发的具有扶正化瘀降浊功效的“肾康”广泛应用于临床,已成为治疗 的重要药物 。陈明教授在“肾康”的基础上,结合防治肝脏纤维化中使用“大黄虫丸”的经验,化裁出“通补并用、标本兼施”的“扶正化瘀降浊通络方”,该方以大黄、黄芪、熟地黄为君药,丹参、红花、酒水蛭、土鳖虫为臣药,黄芩为佐药,甘草为使药,诸药合用,达到健脾益肾、理气固本、通腑泄浊的目的。扶正化瘀降浊通络方治疗 疗效确切,但尚
5、未阐明其药理学机制,值得深入研究。在多学科理论的基础上,网络药理学从不同角度分析药物治疗疾病的机制。该方法与中药多成分、多靶点、多途径的作用特点相契合 ,在中药领域的研究中得到广泛应用。本研究拟采取该方法探索扶正化瘀降浊通络方治疗 的药效成分、药物靶点、信号通路等信息,为今后基础研究提供大致方向。资料与方法 筛选主要活性成分经中药系统药理学数据库与分析平台(,)收集大黄、黄芪、熟地黄、丹参、红花、黄芩、甘草的化学成分,设置口服生物利用度(,)、类药性(,)对化学成分进行筛选;通过 数据库收集水蛭化学成分,利用 数据库 “药物 靶点”相似性模型,设置分数截止点 ,调整后 值 ,筛选水蛭活性成分;
6、通过检索中国知网、维普网、万方数据、等国内外文献数据库,查阅土鳖虫活性成分相关文献,收集土鳖虫活性成分。结合 、数据库对活性成分分子结构进行验证,将结果保存为 格式文件。预测潜在靶点登录 数据库 ,上传活性成分相关结果,下载药物靶点名称、蛋白库编码、拟合分数等信息。拟合分数用于评价活性成分与靶点的匹配度,分值越高,二者越匹配。为提高预测精度,靶点纳入标准设为拟合分数。将纳入靶点的蛋白库编码整合到 数据库中,将其矫 年第 卷月第 期河南中医 正为人类相关蛋白编码。在 数据库、在线人类孟德尔遗传数据库(,)输入关键词“”检索 相关靶点,去重后构建 靶点库。将扶正化瘀降浊通络方作用靶点与 靶点数据上
7、传 进行映射,交集靶点即为扶正化瘀降浊通络方治疗 的潜在靶点,并绘制靶点韦恩图。关键靶点相互作用网络将潜在靶点导入 数据库,进行蛋白互作(,)分析,筛选自由度高于均值的靶点建立子网络,选取子网络中的关键靶点构建 网络。将 网络的节点 、节点 和综合评分信息导入 软件 ,进行网络分析和可视化分析。“药物 成分 靶点”网络将关键靶点、药物活 性 成 分 及 其 对 应 靶 点 的 信 息 导 入 软件,建立“药物 成分 靶点”网络,选取各药物核心靶点度值排名前 位的活性成分作为核心成分。富集分析将关键靶点导入 数据库,进行基因本体(,)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(,)信号通路富集分析。
8、“信号通路 靶点”网络构建将 相关通路与相应靶点信息导入 软件构建并分析“信号通路 靶点”网络。“药物 核心成分 核心靶点 信号通路”网络整合研究所得有效信息,将药物、核心化学成分、核心靶点及信号通路导入 软件构建并分析扶正化瘀降浊通络方治疗 的“药物 核心成分 核心靶点 信号通路”网络。结果 药物活性成分通过 数据库收集到大黄 个、黄芪 个、熟地黄 个、丹参 个、红花 个、黄芩 个、甘草 个化学成分,利用 、筛选得到大黄 个、黄芪 个、熟地黄 个、丹参 个、红花 个、黄芩 个、甘草 个主要活性成分;通过 数据库检索得到水蛭活性成分 个,利用 分析工具筛选得到主要活性成分 个,其中 个活性成分
9、未找到相对应的作用靶点,通过分子结构验证,最终筛选得到主要活性成分 个;通过对已报道的土鳖虫活性成分进行系统整理,搜集得到活性成分 个,通过分子结构验证,筛选得到主要活性成分 个。君药大黄、黄芪、熟地黄的结果见表 。潜在靶点合并重复项,剔除假阳性项后得到大黄 个、黄芪 个、熟地黄 个、丹参 个、红花 个、黄芩 个、甘草 个、水蛭 个、土鳖虫 个作用靶点,整合得到扶正化瘀降浊通络方作用靶点 个。通过 、构建 靶点库,共涉及 个靶点。将二者进行映射,筛选出潜在靶点 个,见图。图 潜在靶点 图 关键靶点 网络潜在靶点 网络包含 个节点,条边,节点自由度均值为 。子网络包含 个节点,条边,节点自由度均
10、值为 。子网络中靶点自由度大于均值的关键靶点共 个。关键靶点 网络包括 个节点,条边,平均节点自由度为 ,靶点自由度为均值 倍以上的核心靶点共 个,见表、图。图 关键靶点 网络 年第 卷月第 期河南中医 “药物 成分 靶点”网络将关键靶点、药物活性成分及其对应靶点的信息导入 软件,建立“药物 成分 靶点”网络。各药物与关键靶点存在相互作用的活性成分分别为大黄 个,黄芪 个,熟地黄 个,丹参 个,红花 个,黄芩 个,甘草 个,水蛭 个,土鳖虫 个,结果见图 。各君药度值排名前 位的活性成分见表 。表 大黄、黄芪、熟地黄主要活性成分序号来源编号活性成分 大黄 泽兰黄醇素 大黄 柠黄质 大黄 大黄素
11、甲醚二葡糖苷 大黄 原花青素 ,没食子酸盐 大黄 大黄酸 大黄 番泻叶苷 大黄 芦荟大黄素 (氧代)葡萄糖苷 大黄 决明内酯 大黄 大黄素 葡萄糖苷 大黄 番泻叶苷 大黄 胡萝卜醇 大黄 棕榈碱 大黄 谷甾醇 大黄 芦荟大黄素 大黄 没食子酸 (没食子酸基)葡萄糖苷 大黄 ()儿茶素 黄芪 白桦脂酸 黄芪 华良姜素 黄芪 常春藤皂苷元 黄芪 谷甾醇 黄芪 异鼠李素 黄芪 ,二氧基 美迪紫檀素 黄芪 羟基异月桂醇 ,二 葡萄糖 黄芪 甲基异木糖醇 黄芪 ,二甲氧基枫杨果聚糖 葡萄糖苷 黄芪 美迪紫檀素 黄芪 联苯双酯 黄芪 芒柄花素 黄芪 异黄酮 黄芪 毛蕊异黄酮 黄芪 山柰酚 黄芪 黄芪 异微
12、凸剑叶莎醇 黄芪 黄芪异黄烷苷 ,二氧基 葡萄糖苷 黄芪 ,二羟基 ,二甲氧基紫檀烯 黄芪 槲皮素 熟地黄 谷甾醇 熟地黄 豆甾醇 年第 卷月第 期河南中医 表 核心靶点汇总表序号靶点名称自由度肿瘤抑制蛋白 (,)蛋白激酶 (,)结合蛋白 (,)丝裂原活化蛋白激酶 (,)白细胞介素 (,)信号传导及转录激活因子 (,)细胞周期蛋白 (,)血管内皮生长因子受体 (,)表皮生长因子受体(,)表皮生长因子(,)磷脂酰肌醇 激酶催化亚单位 (,)雌激素受体 (,)热休克蛋白 (,)连环蛋白 (,)胰岛素样生长因子 (,)微球蛋白(,)基质金属蛋白酶 (,)图 “药物 成分 靶点”网络 富集分析 富集分
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