赖氨酰氧化酶样蛋白2在肝细胞癌发生发展中的作用研究进展.pdf
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1、综 述41肝癌电子杂志2023 年 第 10 卷第 2 期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球常见的恶性肿瘤之一,其死亡率每年以 2%3%持续增加1。典型的 HCC 进展是一个多步骤、多机制的过程,涉及转化、存活、增殖、侵袭、血管生成和转移。大部分 HCC 诊断时即为晚期,且目前也缺乏有效的治疗措施。即使部分患者接受了根治性切除术,但由于HCC 易复发、侵袭性强,其远期生存率依然不太理想。目前 HCC 已成为我国第四位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因,严重威胁我国人民的生命及健康2-4。因此 HCC 的早期诊断及后续的治疗成为目前所面临的巨大挑战。肿瘤微环
2、境(tumor microenvironment,TME)由肿瘤细胞、基质细胞(包括成纤维细胞)、内皮细胞和免疫细胞、巨噬细胞和淋巴细胞及细胞外基质(extracellular matrix,ECM)如胶原蛋白、纤连蛋白、透明质酸、层粘连蛋白等组成5,与肿瘤发生、发展有着密切联系。TME中的非癌细胞通过刺激和促进不受控制的细胞增殖,在肿瘤的分化、迁移和转移等各个阶段都发挥着关键作用6。研究表明,赖氨酰氧化酶样蛋白 2(lysyl oxidase-like 2,LOXL2)是维持微环境稳态的关键蛋白,参与细胞信号调控和转录调节、肿瘤抑制和转移、促进血管生成、上皮细胞-间充质细胞转化(epithe
3、lial-mesenchymal transition,EMT)和免疫调节等多种生物学过程,在肝癌细胞和组织中的表达水平增高,并与 HCC 患者不良预后相关7-9。本文对 LOXL2 在 HCC 发生、发展中的作用进行综述,以期为 HCC 防治的深入研究提供参考。1 赖氨酰氧化酶样蛋白 2 的结构及生理功能 赖氨酰氧化酶(lysyl oxidase,LOX)家族成员包括 5 种铜依赖性氨基氧化酶:LOX 和赖氨酰氧化酶样赖氨酰氧化酶样蛋白 2 在肝细胞癌发生发展中的作用研究进展申亚琼,李皎,李兴欣,徐敬*,金焰(昆明理工大学附属昆华医院/云南省第一人民医院肝胆外科,云南昆明650032)摘要赖
4、氨酰氧化酶样蛋白 2(lysyloxidase-like2,LOXL2)是赖氨酰氧化酶(lysyloxidase,LOX)家族成员之一,可催化细胞外基质中胶原蛋白与弹性蛋白共价交联,在肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)中过表达可促进肝癌细胞生长、肿瘤侵袭及转移。近年来,越来越多的证据表明 LOXL2 在 HCC 的发生、发展中发挥着关键作用,较高水平的 LOXL2 是影响 HCC 患者预后的独立因素,提示其有作为治疗靶点的巨大潜力。关键词:赖氨酰氧化酶样蛋白 2;肝细胞癌;肿瘤微环境;血管生成拟态;上皮细胞-间充质细胞转化Research progress on
5、 the role of lysyl oxidase-like 2 in the development of hepatocellular carcinomaShen Yaqiong,Li Jiao,Li Xingxin,Xu Jing*,Jin Yan(Department of Hepatobiliary Surgery,The First Peoples Hospital of Yunnan Province,The Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology,Kunming 650032,Yu
6、nnan,China)AbstractLysyl oxidase-like 2(LOXL2),one of the members of the lysyl oxidase(LOX)family,can catalyze the covalent cross-linking of collagen and elastin in the extracellular matrix.It is found overexpressed in hepatocellular carcinoma(HCC)and can promote cell growth,tumor invasion and metas
7、tasis.In recent years,more and more evidences has showed that LOXL2 plays a key role in the occurrence and development of HCC.High level of LOXL2 is an independent factor affecting the prognosis of HCC,suggesting that it has great potential as therapeutic targets.Key words:Lysyl oxidase-like 2;Hepat
8、ocellular carcinoma;Tumor microenvironment;Vasculogenic mimicry;Epithelia-mesenchymal transition申亚琼昆明理工大学附属昆华医院/云南省第一人民医院肝胆外科基金项目:云南省科技厅 昆明医科大学应用基础研究联合专项基金 2018FE001(-287);云南省“万人计划”名医项目 KH-SWR-MY-2020-002*通信作者:徐敬,E-mail:综 述42肝癌电子杂志2023 年 第 10 卷第 2 期蛋 白 14(LOXL1、LOXL2、LOXL3 和 LOXL4)。LOXL2 的 三 维 结 构 示
9、 意 图 如 图 1 所 示。LOX 和LOXL14 含有高度保守的羧基末端和非保守的氨基末端、保守的铜结合位点及赖氨酰酪氨酰醌辅因子(lysine tyrosylquinone,LTQ)结构域,并且 LOXL24 富含半胱氨酸的清道夫受体(scavenger receptor cysteine-rich,SRCR)结构域10。LOXL2 高度保守的羧基末端区域中包含LTQ结构域和富含组氨酸的基序的铜结合位点11,可催化结构域使赖氨酸与羟基赖氨酸残基的-氨基氧化脱氨,形成高度反应性的赖氨酸残基。这些残基往往自发地在它们之间或与非氧化赖氨酸形成分子内和分子间共价键(交联)。胶原蛋白和弹性蛋白是典
10、型的基质成分,它们的交联为 ECM 提供了机械阻力和结构完整性13。LOXL2 的氨基末端结构域包含 4 个连续的富含半胱氨酸的 SRCR 结构域12,由于 LOXL2 的 SRCR 结构域系统发育保守,可能优先作为基底膜(型胶原纤维)的交联剂,并更牢固地控制 ECM 硬度14。此外,SRCR 结构域可能介导蛋白质-蛋白质相互作用,以扩展 LOXL2 的信号转导能力。LOXL2 在细胞内和细胞外均可发挥作用15。在细胞外,LOXL2 催化 ECM 中胶原蛋白与弹性蛋白的共价交联9。在细胞内,LOXL2修饰组蛋白尾部并降低细胞极性,从而增加肿瘤的转移潜能16。图 1 LOXL2 三维结构模型注:
11、AlphaFold 查询构建。2 赖氨酰氧化酶样蛋白 2 在肝细胞癌中的作用LOXL2 在 HCC 中过表达是 HCC 患者预后不良的影响因素,其可能通过重塑 TME,促进血管生成、血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)和诱导 EMT等方式促进癌症的发生和进展7。2.1 重塑肿瘤微环境 TME 指的是肿瘤或癌症干细胞存在的细胞环境,由肿瘤细胞、肿瘤基质细胞、内皮细胞和免疫细胞、巨噬细胞和淋巴细胞及 ECM 的非细胞成分组成17-18。LOXL2 对 TME 的影响不仅表现在肿瘤细胞的增殖、基质硬度的增加,同时改变免疫炎症微环境,为肿瘤进展创造了有利条件。2.1.1 促进
12、肿瘤细胞增殖 Wu 等19研究结果表明,LOXL2 通过介导过氧化氢的生成,激活磷脂酰肌醇 3激 酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋 白 激 酶 B(protein kinase B,AKT)信号通路,从而上调缺氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)蛋白的合成。HIF-1 是介导肿瘤细胞缺氧的关键因子,并且缺氧是TME最明显的特征20,当HIF-1蛋白表达水平降低,LOXL2 表达减少,进而减少肿瘤细胞数量及增殖、集落形成和细胞生长,诱导细胞周期停滞和增加细胞凋亡。此外,Taki 等21通过裸鼠异种移植实验证实了 H
13、IF-1增强 LOXL2 促进体内肿瘤生长的作用。因此,LOXL2/HIF-1 调节轴是肿瘤细胞适应缺氧环境的关键机制,可促进肿瘤的生长和增殖22。LOXL2 高表达也与组织抑制剂基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-1 和 MMP-9 的上调有关。MMP 可通过增强局部黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)、AKT和 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)磷酸化的机制抑制细胞凋亡,促进细胞增殖和转移23,即 LOXL2 与 MMP 可相互作用共同促进肿瘤细
14、胞增殖。2.1.2 肿瘤成纤维细胞的活化 肿瘤成纤维细胞(cancer-associated fibroblast,CAF)是肿瘤间质细胞的一种,通过减少肿瘤细胞凋亡和增强肿瘤细胞增殖、迁移能力,在肿瘤发生中发挥着重要作用24。正常人体内并不存在 CAF,当体内发生肿瘤后,肿瘤细胞可诱导成纤维细胞转化为 CAF,同时 CAF 又进一步促进肿瘤细胞增殖,从而形成恶性循环25-27。驻留在 TME中的 CAF 是异质性细胞,可表达-平滑肌肌动蛋白(-smooth muscle actin,-SMA)、肌球蛋白轻链 9(myosin light chai,MYL9)、肌球蛋白轻链激酶(myosin
15、light chain kinase,MYLK)、MMP-2等特征性蛋白28-29。LOXL2 通过整合素介导的 FAK/AKT 信号通路使TME 中的 CAF 活化,增加胶原收缩及-SMA 的表达,导致组织硬度增加30,增加肿瘤细胞所受到的机械应力,从而改变肿瘤细胞的恶性程度。进一步研究表明:在急性和慢性肝损伤期间(肝组织硬化),整合素与 ECM 中的某些胶原分子结合,施加牵引力,诱导构象改变,从而激活转化生长因子(transform growth factor-,TGF-),并从各种细胞类型中表达和释放31。TGF-1、TGF-3 和 TGF-4 可以作为 ECM 硬度的机械传感器(基质硬
16、度)32-33。通过调节 PI3K/AKT 信号通路,TGF-在低硬度的条件下诱导细胞凋亡,而在高硬度的条件下,则诱导细胞发生 EMT34。而在肿瘤发生阶段,组织硬度较低,TGF-表现为抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡,而在后期进展阶段,组织硬度较高,TGF-则表现为促进EMT和增强细胞运动能力35,提示 TGF-的这种转变可能与 LOXL2 促进 CAF 活化导致的基质硬度增加有关。2.1.3 免疫炎症的参与 巨噬细胞是 TME 中一种重要综 述43肝癌电子杂志2023 年 第 10 卷第 2 期的免疫细胞,可分为 M1 和 M2 两大类。M1 巨噬细胞是肿瘤抑制细胞,表达高水平的促炎因子如肿瘤坏
17、死因子(tumor necrosis factor-,TNF-)、白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6 和 IL-12。M2 巨噬细胞是肿瘤支持细胞,具有高水平的 IL-10、趋化因子 CC配体(chemokine C-C-motif ligand,CCL)18、CCL22 和MMP-936。M2 巨噬细胞与肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)有惊人的相似性37。TAM是肿瘤免疫微环境的重要组成部分,是免疫抑制细胞和细胞因子网络的核心,在肿瘤免疫逃逸中发挥着至关重要的作用38。Sifan 等39研究表明,高基质硬度可增加肝癌细胞
18、中 LOXL2 的表达。Xing 等36进一步证实,基质硬度通过整合素 5-FAK-丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase,MEK)1/2-细胞外信号调节激酶 1/2 途径介导 HIF-1 上调,进而促进 LOXL2 表达且显著增强 TME 中 M2 巨噬细胞的极化,导致微环境发生免疫抑制,当降低 LOXL2 的表达水平时可减弱 M2 巨噬细胞表面标志物的表达。2.2 促进血管生成及血管生成拟态的发生 血管生成是 HCC 的另一个病理特征,也是影响和决定肿瘤的进展和存活的关键因素。内皮细胞产生的 LOXL2 通过促进型胶原在基底膜
19、中的组装的方式调节新血管的发芽40,从而促进血管生成。LOXL2 在 HCC 中过表达,通过诱导 Snail/果糖-1,6-二磷酸酶信号通路上调 HIF-1 的亚基,使 HIF-1 活性增加,导致 HIF-1 的靶基因血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达增强,促进血管生成,进而导致 HCC 发生转移41。VM 是一种区别于经典的肿瘤血管生成途径,不依赖血管内皮细胞,管壁由肿瘤细胞构成,与宿主血管相通,供应肿瘤生长,其在肿瘤生长、转移过程中起重要作用42-43。在缺氧条件下,HIF-1 活性增加,以直接或间接的方式上调血管内皮钙黏
20、蛋白、上皮细胞激酶(epithelial kinase A2,EphA2)、VEGF 和 FAK44,诱导细胞发生级联反应,最终导致肿瘤细胞通过 MMP 形成 VM 通道以重塑 ECM45。2.3 促进上皮细胞-间充质细胞转化 在胚胎发育和某些疾病状态(包括癌症和纤维化)中,细胞从微环境接收信号(如 TGF-或缺氧),EMT 被触发46。尽管经典的 EMT 仅仅是上皮细胞失去细胞-细胞黏附并获得间充质细胞特征的过程,但是在 EMT 期间发生了各种其他相关的变化,包括细胞增殖、细胞凋亡、干细胞和免疫抑制等。这些 EMT 相关变化主要由 EMT 转录因子(EMT-inducing transcri
21、ptions factors,EMT-TF)触发和调节,包括 Snail、Slug、Twist1、Zeb1 和 Zeb2,它们在执行中起主要作用21。越来越多的研究表明,在EMT 发生的过程中,Snail 像一个分子开关,以直接或者间接的方式,调控上皮及间叶组织基因的表达47。同时,研究发现细胞内 LOXL2 通过与 Snail 的相互作用,稳定Snail 蛋白,促进癌症中的 EMT,参与细胞信号和转录调节、免疫调节、重塑肿瘤微环境等多种生物学过程48。3 小结HCC 对人类健康的危害很大,患者预后差的原因主要有两方面:一方面是诊断和发现不及时,大部分患者就诊时已是晚期;另一方面是 HCC 容
22、易发生浸润和转移。研究表明,LOXL2 在肿瘤的演进过程中扮演着非常重要的角色,可触发血管生成和 VM 反应及 EMT形成,通过介导肿瘤细胞增殖、CAF 活化及炎症反应等方式重塑 TME,进一步加快 HCC 的发生及转移,表明其可作为治疗干预靶点。此外,LOXL2 可与其他蛋白质形成相互作用网络,在肿瘤中产生不同的生物功能,进而影响多种信号通路及细胞功能。因此,目前更重要的是建立网络生物学,深入了解 LOXL2 与底物结合反应及细胞反应所涉及的分子机制,确定如何干预及怎样进行干预能获得更好的疗效。参考文献1 WANG W,WEI C.Advances in the early diagnosi
23、s of hepatocellular carcinomaJ.Genes Dis,2020,7(3):308-319.2 覃小宾,李祖隆,曾胜澜,等.赖氨酰氧化酶家族在肝细胞癌发生发展中的作用 J.临床肝胆病杂志,2022,38(3):682-687.3 ZHOU M,WANG H,ZENG X,et al.Mortality,morbidity,and risk factors in China and its provinces,1990-2017:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017J.Lanc
24、et,2019,394(10204):1145-1158.4 BRAY F,FERLAY J,SOERJOMATARAM I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin,2018,68(6):394-424.5 BAGHBAN R,ROSHANGAR L,JAHANBAN-ESFAHLAN R,et al.Tumor microenvironment com
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