1例儿童Wolfram综合征并新发现的WFS1基因突变位点分析.pdf
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1、论著儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023,Vol.29,No.835doi:10.13407/ki.jpp.1672-108X.2023.08.0101例儿童Wolfram综合征并新发现的WFS1基因突变位点分析贾实磊,陈仁典,高晓洁,陈冉冉,倪芬芬,南晓娟,郭建群(深圳市儿童医院,广东深圳518026)【摘要 目的:分析儿童Wolfram综合征(WS)的基因型和临床特点。方法:回顾性总结分析1例WS患儿的临床资料及基因检测结果。结果:患儿,男,16 岁,2 岁时在当地医院诊断“1型糖尿病”8 岁时因“视力进行性下降”行双
2、眼白内障针吸+人工晶体植入术;11岁时诊断“尿崩症、神经源性膀胱、双侧输尿管扩张、肾积水”,予去氨加压片口服及间断导尿治疗,肾功能进行性恶化;15岁时进入终末期肾病,接受血液透析治疗;16 岁时行异体肾移植,腹部输尿管造口排尿。现患儿经胰岛素泵给予门冬胰岛素控制血糖,醋酸去氨加压素片缓解多尿症状,他克莫司抗排斥治疗。基因检测显示,患儿WFS1基因纯合移码突变(c.14d e l C),导致氨基酸移码138 位后提前终止(p.T5Mfs*138);父母验证为杂合突变。依据美国医学遗传学与基因组学学会(A CM G)指南,该突变为致病性突变,人类基因突变数据库(HGMD)未见报道,为新发现的突变位
3、点。结论:WS为多系统受损疾病,进展快,预后差,极易误诊、漏诊。基因检测是确诊WS的重要依据。对于 10 岁儿童发现有血糖异常伴视力或听力下降者应考虑此病并积极行基因筛查。本研究新发现1个WFS1基因纯合的移码突变位点,丰富了WFS1基因的突变谱。关键词 基因突变;WFS1基因;Wolfram综合征中图分类号 R725.9文献标识码 A文章编号 16 7 2-10 8 X(2023)08-0035-03Novel Mutation of WFS1 Gene in One Pediatric Case of Wolfram SyndromeJia Shilei,Chen Rendian,Gao
4、Xiaojie,Chen Ranran,Ni Fenfen,Nan Xiaojuan,Guo Jianqun(Shenzhen ChildrensHospital,Guangdong Shenzhen518026,China)AbstractjObjective:To analyze the genotype and clinical manifestations of Wolfram syndrome(WS)in children.Methods:Clinicaldata and genetic test results of one child with WS were retrospec
5、tively analyzed.Results:Male,16 years old,diagnosed with“type 1diabetes mellitus at the age of 2 years in the local hospital.At the age of 8 years,the child underwent cataract aspiration+intraocularlens implantation in both eyes due to“progressive vision loss.At the age of 1l years,the child was dia
6、gnosed with“urolithiasis,neurogenic bladder,bilateral ureteral dilatation,and hydronephrosis,and was treated with oral desmopressin tablets and intermittentcatheterization,with progressive deterioration of renal function.The child developed end-stage renal disease at the age of 15 years andreceived
7、hemodialysis treatment.At the age of 16 years,the child underwent allogeneic renal transplant,along with ureterostomy forurination.Insulin aspartate was given by insulin pump to control blood glucose,desmopressin acetate tablets to relieve polyuriasymptoms,and tacrolimus anti-rejection therapy.Genet
8、ic tests showed homozygous frameshift mutation(c.14delC)in WFSI gene,resulting in early termination of amino acid frameshift after 138 position(p.T5Mfs*138).The parents tests showed a heterozygousmutation.The mutation was pathogenic according to the American College of Medical Genetics(ACMG)guidelin
9、es.The mutation hadnot yet been reported in the Human Gene Mutation Database(HCMD)and involved a novel mutation site.Conclusion:WS is a diseasewith multi-system injury,rapid progression and poor prognosis,and is highly liable to misdiagnosis and missed diagnosis.Genetic testingis an important basis
10、for confirming a diagnosis of WS.For children under 10 years of age presenting with blood glucose abnormality andvision or hearing loss,possibility of this disease should be considered and genetic screening should be proactively performed.This paperreports the discovery of a novel homozygous framesh
11、ift mutation in the WFS1 gene,and enriches the mutation spectrum of the WFS1 gene.Keywords gene mutation;WFS1 gene;Wolfram syndromeWolfram综合征(WS)又名DIDMOAD综合征尿崩症(diabetes insipidus,DI)+糖尿病(diabetes mellitus,DM)+视神经萎缩(optic atrophy,OA)+耳聋(deafness,D),属常染色体隐性遗传性神经变性疾病,1938 年由Wolfram首先报道,发病率约为1/10 0 0 0
12、 l1-2。W FS1基因突变导致其编码wolframin蛋白功能障碍或缺失是导致WS的最常见原因,占比约90%;少部分患者是由铁硫簇结合结构域2(CDGSHiron sulfurdomain2,CISD2)突变导致的WS2型1-2 。WS对患儿及其家属来说是灾难性的,因此早期诊断并尽早干预以改善症状、预防并发症及通过遗传咨询降低后代的发病率非常必要。一般情况下,患儿在第1个10 年相继出现糖尿病及视神经萎缩,两者是WS诊断的必备条件;在第2 个10 年,患者可陆续表现为尿崩症、神经性耳聋、神经性膀胱等其他神经系统症状2 。WS预后不良,大多数患者死于严重的神经系统功能障碍。本文回顾分析1例W
13、S患儿十几年基金项目:深圳市高水平医院建设专项经费资助项目,编号SZGSPO12。作者简介:贾实磊(198 2.0 5-),男,硕士,副主任医师,主要从事儿童肾脏疾病研究,E-mail:s h i l e i j i a 2 0 10 16 3.c o m。通信作者:高晓洁(196 6.0 5-),女,博士,主任医师,主要从事儿童肾脏疾病研究,E-mail:g x j 0 8 2 4 h o t ma i l.c o m。36儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9卷第8 期Journal of PediatricPharmacy2023,Vol.29,No.8的诊疗经历,并加以文献复习,旨在提高
14、大众对WS的认识,减少误诊及漏诊。1疾病例资料患儿,男,16 岁,因多饮、多尿14年余,肾功能异常5年余”住院。2 岁时在当地医院诊断“1型糖尿病”;8岁时因“视力进行性下降”行双眼白内障针吸+人工晶体植入术;11岁时诊断“尿崩症、神经源性膀胱、双侧输尿管扩张、肾积水”,予去氨加压片口服及间断导尿治疗,肾功能进行性恶化;15岁时进入终末期肾病,接受血液透析治疗;16 岁时行异体肾移植,腹部输尿管造口排尿。遗传家谱调查:父母健康,非近亲结婚;姐姐,2 0 岁,健康;无糖尿病家族史。院查体:体温36.5,脉搏90 次/分,呼吸2 0 次/分,血压10 1/6 3mmHg,身高145cm,体质量38
15、 kg,腹围7 0 cm,体质量指数(BMI)20.1kg/m。一般情况:身材矮小,全身无浮肿,甲状腺无肿大,心肺检查正常;腹部左侧见造漏口,排尿通畅;下腹部可见手术疤痕;阴茎长3cm,双侧睾丸容积1mL。实验室检查:餐前血糖6.5mmol/L,餐后血糖8.9mmol/L,糖化血红蛋白6.2%,胰岛细胞抗体(ICA)阴性;谷氨酸脱氢酶自身抗体(GADA)阴性,性激素全套黄体生成素0.3mIU/mL,促卵泡生成素0.6mIU/mL,睾酮 2 0 ng/dL,游离睾酮0.7 1pg/mL,泌乳素6.45ng/mL,雄烯二酮0.34ng/mL,17-羟孕酮1.0 7nmol/L;尿相对密度1.0 0
16、 8 1.0 10,2 4小时尿量2 2 0 0 3000mL。眼底检查:双眼眼底视乳头苍白,双眼白内障术后人工晶体在位;视觉诱发电位(VEP)提示P2波振幅显著降低,提示双眼视神经萎缩。耳声发射提示双侧无感音性耳聋;骨龄16 岁。泌尿系统核磁共振(2 0 2 1年9月,肾移植前3个月):双肾积水(中-重度),双侧输尿管迁曲扩张。膀胱CT示双侧肾盏、肾孟及输尿管明显扩张、积水,膀胱壁局部增厚不光滑,可见多个小囊状突起,符合神经源性膀胱表现。头颅核磁共振示脑菱缩。基因检测:经医院伦理委员会审核、家长知情同意后,分别抽取患儿及父母外周血2 mL,送北京金准基因科技有限责任公司检测。提取患儿DNA,
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