![点击分享此内容可以赚币 分享](/master/images/share_but.png)
IL6对细胞连接相关基因介导的肾癌患者生存影响.pdf
《IL6对细胞连接相关基因介导的肾癌患者生存影响.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《IL6对细胞连接相关基因介导的肾癌患者生存影响.pdf(12页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、河南大学学报 医学版 基础医学研究I L 6对细胞连接相关基因介导的肾癌患者生存影响李鸿昊,李慧琳,许鸣广东省第二人民医院民航院区 内二科,广州5 1 0 0 0 0摘要 目的:探讨细胞连接相关基因在肾癌中的作用。方法:筛选细胞连接相关差异基因,L a s s o-C o x回归分析构建风险模型,对风险模型进行生存分析及临床病理特征分析,U C S C验证风险模型用于临床的可行性;R包计算风险基因与免疫细胞的相关性;基于风险模型基因采用C e l l M i n e r数据库发现潜在的肾癌治疗药物,G S VA寻找风险评分差异通路。筛选高低风险组间差异核心基因,分析核心基因的表达在肾癌中的临床
2、意义。初步探讨核心基因表达与风险评分高低及风险基因间的相关性。结果:基于细胞连接相关基因风险模型,高风险评分是肾癌患者生存预后的独立危险因素。白介素6(I L 6)为高低风险组间核心差异基因,I L 6高表达缩短高风险组肾癌生存预后而对低风险组肾癌患者生存预后无影响;I L 6及肾癌临床特征构建的列线图可用于评估肾癌患者的生存预后;I L 6与风险基因具有相关性。结论:I L 6高表达缩短细胞连接相关基因介导的肾癌患者生存预后。关键词 肾癌;细胞连接通路;风险模型;I L 6;生存预后中图分类号 R 7 3 7E f f e c t o f I L 6o nc e l l c o n n e
3、c t i o n-r e l a t e dg e n e-m e d i a t e ds u r v i v a l i nr e n a lc a n c e rp a t i e n t sL IH o ngh a o L IH u i l i n XU M i ngI n t e r n a lM e d i c i n eD e p a r t m e n t C i v i lA v i a t i o nC a m p u s G u a n g d o n gS e c o n dP r o v i n c i a lC e n t r a lH o s p i t a l
4、 G u a n g z h o u5 1 0 0 0 0 CHNA b s t r a c t O b j e c t i v e T oe x p l o r e t h e s i g n i f i c a n c eo f c e l l u l a r c o n n e c t i v i t y i nr e n a l c a n c e r M e t h o d s Ag e n e r i s km o d e lw a se s t a b l i s h e df o rw i d ec e l lc o n n e c t i v i t yp a t h w a
5、 y sb yL a s s o-C o xr e g r e s s i o na n a l y s i sa n dc l i n i c a ls u r v i v a ld a t a w a sd o w n l o a d e df r o m U C S Ct ov e r i f yt h ef e a s i b i l i t yo fr i s ks c o r e a n dt h e nt h es i g n i f i c a n c eo fr i s k m o d e lw a se x p l o r e di nk i d n e yc a n c
6、e r B a s e do nr i s km o d e l g e n e s C e l l M i n e rd a t a b a s ew a su s e dt od i s c o v e rp o t e n t i a lk i d n e yc a n c e r t h e r a p e u t i c sd r u g s a n dG S VAc h o s ed i f f e r e n t i a lp a t h w a y so nb a s eo fr i s ks c o r e D i f f e r e n t i a lg e n e sw
7、e r es c r e e n e db e t w e e nh i g ha n dl o wr i s kg r o u p sa n dt h ec o r eg e n ew a sd e t e r m i n e d N e x t w ee x p l o r e ds i g n i f i c a n c eo ft h ec o r eg e n ei nk i d n e yc a n c e r R e s u l t s B a s e do nt h eg e n er i s km o d e l o f e x t e n s i v ec e l l c
8、o n n e c t i v i t yp a t h w a y s h i g hr i s ks c o r ew a sa ni n d e p e n d e n t r i s kf a c t o r f o r t h e s u r v i v a l p r o g n o s i so f r e n a l c a n c e rp a t i e n t s a n dw a s a s s o c i a t e dw i t h i mm u n e c e l l i n f i l t r a t i o n I L 6w a s t h e c o r e
9、d i f f e r e n t i a l g e n eb e t w e e nh i g ha n dl o wr i s kg r o u p s h i g he x p r e s s i o no f I L 6s h o r t e n e dt h es u r v i v a l p r o g n o s i so fp a t i e n t s i nt h eh i g hr i s kg r o u p b u t h a dn oe f f e c t o n t h e s u r v i v a l o f p a t i e n t s i n t h
10、 e l o wr i s kg r o u p T h en o m o g r a mc o n s t r u c t e db y I L 6a n dc l i n i c a l f e a t u r e sh a s c l i n i c a l v a l u e i n t h ep r o g n o s i s o f k i d n e y c a n c e r I L 6w a s a s s o c i a t e dw i t hr i s kg e n e s C o n c l u s i o n T h ec e l lc o n n e c t i
11、o np a t h w a yr i s kg e n em o d e lh a si m p o r t a n tc l i n i c a la p p l i c a t i o nv a l u ei nk i d n e yc a n c e r a n dI L 6g e n ea f f e c t e dt h es u r v i v a lp r o g n o s i so fk i d n e yc a n c e rp a t i e n t sb y i n t e r a c t i n gw i t hr i s kg e n e s K e yw o r
12、 d s r e n a l c a n c e r c e l l u l a rc o n n e c t i v i t y r i s km o d e l I L 6 s u r v i v a l p r o g n o s i s201J o u r n a l o fH e n a nU n i v e r s i t y M e d i c a lS c i e n c e 2 0 2 3 4 2 2 收稿日期:2 0 2 2-1 1-2 1作者简介:李鸿昊(1 9 9 3-),男,硕士,住院医师。研究方向:肿瘤内科。通信作者,E-m a i l:g u i g u o g
13、u o 1 2 6.c o m 细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间相互作用是维持机体内环境的重要保障,是促进细胞间相互交流的枢纽,细胞连接是细胞间发生关联的结构基础和基本方式,故细胞连接异常是细胞异常生长的重要原因。细胞连接包括三种主要的类型:紧密连接(T i g h t j u n c t i o n),黏着连接(A d h e r e n s j u n c-t i o n),间隙连接(G a pj u n c t i o n)1-4。紧密连接蛋白家族成员C l a u d i n-4、P A L S 1蛋白、紧密连接相关蛋白闭锁小带蛋白-1、C L N D 6的异常表达均会导致肾癌的发
14、生5-8;黏着连接在生命体活动过程中通过膜整合蛋白、肌动蛋白将细胞与细胞之间或细胞与细胞外基质连接起来,传递细胞信号,在细胞交流过程中发挥重要作用9。研究表明,紧密连接和黏着连接组成的顶端连接复合物对于肿瘤的诊断和治疗具有重要意义1 0。在胃癌、肾癌等类型中,黏着连接与上皮间质转化(EMT)之间紧密关联,促进肿瘤的进展,此外有关黏着连接在肾癌中的作用也尚未有明确共识1 1-1 4。间隙连接是可直接连接两个细胞的细胞质的一种特殊细胞间连接,是多种分子、离子在细胞间传递信号的直接通道,是多种器官正常发育的重要保障1 5-1 6。研究表明,通过改变间隙连接或可对肿瘤药物治疗产生直接影响1 7-1 9
15、。由此可见,三种细胞连接均与肿瘤的发生密切关联。目前,多数研究主要针对其中一种连接类型为主要探讨对象。白细胞介素在传递信息、激活与调节免疫细胞及在炎症反应中起到至关重要作用,故在研究领域中颇受关注。其中,I L-6在疾病包括肿瘤中的研究应用相对较多2 0-2 3,有关I L-6在肾癌中的研究分析也相对较多,但对于I L 6是如何促进肾癌发生发展的研究尚无明确定论2 4-2 5。我们从M s i g D B数据库下载三种细胞连接的相关基因,结合T C GA肾癌转录组数据,通过L a s s o-C o x回归分析构建了细胞连接通路的风险模型,并分别从临床相关性及功能富集分析、免疫相关性、药物敏感
16、性等多方面进行分析。此外,经计算筛选出影响细胞连接通路的关键基因I L 6,经分析发现I L 6表达仅对高风险组肾癌患者的生存预后造成影响,而对低风险组患者生存预后无影响,并构建了包含I L 6及肾癌临床特征的列线图。1 资料与方法1.1 筛选差异基因 从T C GA官网(h t t p s:/www.c a n c e r.g o v/)下载肾癌转转录组数据(包括肾乳头状癌、透明细胞癌、嫌色细胞癌)和肾癌患者的临床信息;从M S i g-D B官 网(h t t p s:/www.g s e a-m s i g d b.o r g/g s e a/m s i g d b)下载三种类型细胞连接
17、通路基(K E G G_A DHE R E N S_J UN C T I ON,K E G G_T I GHT_J UN C T I ON,K E G G_GA P_J UN C T I ON)。基 于T C GA肾癌基因表达数据矩阵,筛选细胞连接通路差异基因。设置条件为|L o g F C|1,F D R矫正后的P值0.0 5。单因素C o x回归筛选预后相关基因,对具有预后价值的差异基因进行L a s s o-C o x回归分析,用于构建风险模型。1.2构建风险基因预后模型R软件包运行L a s s o-C o x回归分析,风险模型通过下式计算:l nh(t)h0(t)=pn=0bnXn。
18、式中,h(t)和h0(t)分别为时间t的风险函数和基线危险函数,Xn和bn分别为基因n的表达量和偏回归系数。1.3 临床应用分析及功能分析根据风险模型,对每个肾癌病人进行风险评分,以风险评分中位数为临界值将肾癌患者分为高风险组和低风险组。由K a p l a n-M e i e r绘制生存曲线比较组间 总 生 存 率(O S);从U C S C X E NA数 据 库(www.g e n o m e.u c s c.e d u)下载肾癌生存数据,验证风险模型的可行性。受试者工作特征(R O C)曲线评估风险模型预测患者生存率的敏感性和特异性;运用P C A分析观察风险基因模型区分高低风险病人的
19、准确性。进一步探究风险模型与临床特征之间的相关性,采用R软件G S VA包探索高低风险组间的差异通路。1.4 免疫分析与药物敏感性C I B E R S O R T方法计算免疫浸润水平在高低风险组的病人分布情况,采用R包不同的计算方法分析风险基因与免疫细胞之间的相关性;用T I D E数据库(h t t p s:/c i s t r o m e.s h i n y a p p s.i o/t i m e r/)比较高低风险组对免疫治疗的反应效果。基于风险基因模型,用C e l l M i n e r数 据 库(h t t p s:/d i s c o v e r.n c i.n i h.g o
20、 v/c e l l m i n e r)筛选潜在的肾癌治疗药物。1.5 核心基因在肾癌中的临床应用分析基于高低风险组筛选差异基因,用S t r i n g数据301河南大学学报(医学版),2 0 2 3,4 2(2)河南大学学报 医学版 库(h t t p s:/s t r i n g-d b.o r g)绘制P P I蛋白互作网络图,用C y t o s c a p e(h t t p s:/c y t o s c a p e.o r g)筛选核心基因,分析核心基因的表达对肾癌生存预后的影响以及与临床特征之间的相关性。基于高低风险组进行分层分析,分别在高低风险亚组中将核心基因表达值中位数作
21、为临界点,分为核心基因高低表达组,K-M法绘制生存曲线比较核心基因表达对患者生存预后的影响。1.6 核心基因与风险基因的相关性用T I ME R数据库分析核心基因与风险基因的相关性。1.7 统计学分析所有的统计学分析基于R软件包与数据库计算,P1,F D R6 04 5 0 T 21 3 5性别 T 32 6 5 男6 2 1 T 41 5 女3 2 0病理级别 G 11 4N分期 G 22 3 0 N 03 3 7 G 32 0 7 N 14 5 G 47 8 N 26肿瘤分期 S t a g e4 9 4 S t a g e1 1 1M分期 S t a g e1 9 6 M 05 5 5
22、S t a g e1 0 5 M 19 02.2 构建细胞连接通路基因风险模型通过单因素C o x回归筛选与生存预后相关的基因,进一步使用L a s s o-C o x回归构建风险模型。最终构建了包括1 2个基因的风险模型:L 1 C AM,b1=0.1 1 55;N R X N 3,b2=-0.3 0 25;C L D N 1 1,b3=0.4 4 44;C NT NA P 1,b4=0.3 5 32;MYH 3,b5=0.5 2 84;Y B X 3,b6=0.2 8 86;TU B A 1 B,b7=0.2 9 93;TU B A 8,b8=1.7 8 4;A D C Y 2,b9=-0
23、.8 1 40;MYH 1 0,b10=-0.1 3 13;C GN,b11=-0.1 5 35;C L D N 1 0,b12=-0.1 4 71。2.3 风险评分的预后分析从U C S C网 站 下 载 肾 癌 患 者 无 瘤 生 存 时 间(P F S)。如图1所示,K a p l a n-M e i e r曲线结果显示高风险组无进展期(P F S)短于低风险组,高风险组总生存时间(O S)明显缩短。接下来,我们对肾癌患者的临床特征及风险评分分别进行单因素与多因素C o x分析,结果提示高风险评分可作为肾癌患者的独立预后危险因素,见图2。P C A分析能准确区分高低风险组。对细胞通路基因
24、及风险组基因进行主成分(P C A)分析,结果提示模型基因表达量可准确区分高低风险组患者,见图3。图4显 示:1a时 的R O C曲 线 下 面 积(AU C)为0.8 4 9,3a时AU C为0.7 5 6,5a时AU C为0.7 6 5。对临床特征及风险评分均绘制R O C曲线,结果显示,风险评分曲线下面积最大。2.4 风险评分与临床特征间的关系根据风险评分中位数将患者分为高低风险组,分析风险模型与临床特征的关系。在肿瘤分级中,G 3组风险评分大于G 2组和G 1组,G 2组大于G 1组风险评分;在肿瘤分期中,S t a g e 的风险评分最高,S t a g e 的风险评分大于S t a
25、 g e;在T分期中,T 4组的风险评分大于T 3组,T 3组风险评分大于T 2组;在N分期中,N 1期风险评分大于N 0期;在M分期中,M 1组风险评分大于M 0组(P0.0 5)。2.5 风险模型与免疫细胞浸润之间的关系根据C I B E R S O R T算法,计算高低风险评分与免疫细胞浸润之间的关系,结果显示:在记忆B细胞、C D 8 T细胞、激活的C D 4 T细胞、滤泡辅助性T细胞、静止的NK细胞、M 1巨噬细胞中,高风险评分组分数较高;在M 2巨噬细胞、静止的肥大细胞中401J o u r n a l o fH e n a nU n i v e r s i t y M e d i
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- IL6 细胞 连接 相关 基因 肾癌 患者 生存 影响
![提示](https://www.zixin.com.cn/images/bang_tan.gif)
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。