Collagen typeⅠ在胰腺癌发展中的作用.pdf
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1、岭南现代临床外科2023年6月第23卷第3期Lingnan Modern Clinics in Surgery,June.2023,Vol.23 No.3胰腺癌(pancreatic cancer,PC)是恶性程度高、转移早且预后极差的消化道恶性肿瘤,其中胰腺导管腺癌约占胰腺恶性肿瘤的90%以上,将其统称为胰腺癌。中国国家癌症中心 2017 年统计数据显示,胰腺癌位列我国男性恶性肿瘤发病率的第7位,女性第11位,占恶性肿瘤相关病死率的第6位1。在临床诊疗中,胰腺癌的主要临床特点为病程短及病情发展快2-4,加之缺乏早期临床症状,且容易通过侵袭及转移侵犯周围组织及器官,使胰腺癌的发病率及死亡率在世
2、界范围内仍呈持续上升态势5。胰腺癌的病理特征是与肿瘤相关的强烈纤维化反应,称为纤维增生反应(desmoplastic reaction,DR)6,表现为肿瘤细胞周围的纤维间质带增生和胰腺癌组织中的胶原蛋白(主要成分为I型胶原蛋白(collagen type I,ColI)表达增高7-9。ColI水平的提高导致胰腺结构改变、并且加速胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭10,11,进而引起胰腺癌的早期转移。此外Shi12等人通过对UALCAN 数据集(http:/ualcan.path.uab.edu/)分析发现,ColI在多种人类肿瘤组织中显著上调,如肾透明细胞癌、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃腺癌
3、和胰腺癌。他们认为 ColI 水平的升高普遍预示着较差的临床结果。然而,在当前胰腺癌的研究中,仍缺乏ColI与胰腺癌发生发展相关的综Collagen type I在胰腺癌发展中的作用康熠星,苏延泽,张超创,雷德锋,林志恒,王荣悦,陈霄,刘吉奎*摘要 胰腺癌(PC)是高发病率、高死亡率的恶性肿瘤,尽管目前在胰腺癌的治疗策略中已取得了较大的进展,但胰腺癌的转移、复发及高耐药性仍是大部分患者预后不良的主要原因。型胶原蛋白(ColI)是人体中主要的细胞外基质蛋白,在多种实体肿瘤中表达异常并参与肿瘤的形成。最近研究表明,ColI在胰腺癌中高度表达与胰腺癌的生长、转移、侵袭、耐药以及治疗密切相关,是胰腺癌
4、新的潜在治疗靶点。该文重点介绍了COlI 对胰腺癌发生发展的影响,为胰腺癌的诊断和靶向治疗提供新的思路。关键词 型胶原蛋白;胰腺癌;增殖;迁移;粘附doi:10.3969/j.issn.1009976X.2023.03.012中图分类号:R817.1文献标识码:AThe effect of collagen type in the progression of pancreatic cancerKANG Yixing,SU Yanze,ZHANG Chaochuang,LEI Defeng,LIN Zhiheng,WANG Rongrui,CHEN Xiao,LIU JikuiDepartme
5、nt of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery,Peking University Shenzhen Hospital,Shenzhen,Guangdong 518036,ChinaCorresponding authoe:LIU Jikui,AbstractPancreatic cancer(PC)is a malignant tumor with high incidence and high mortality.Although the current treatment strategies have made great progress,met
6、astasis,recurrence and drugresistance of pancreatic cancer are still the main reasons for poor prognosis of patients.Collagen type I(ColI)is a major extracellular matrix protein and is abnormally expressed in a variety of solid tumors.Recent studies have shown that ColI is highly expressed in PC,whi
7、ch is closely related to the growth,metastasis,invasion,drug resistance and treatment of PC,and is a new potential therapeutic target forPC.This review focuses on the effects of ColI on the progression of PCand provides new ideas for thediagnosis and targeted therapy of PC.Key words collagen type I;
8、pancreatic cancer;proliferation;migration;adhesion基金项目:广东省基础与应用基础研究基金(2021A1515110526)作者单位:北京大学深圳医院肝胆胰外科,广东深圳 518036通讯作者:刘吉奎,电子邮箱:277岭南现代临床外科2023年6月第23卷第3期Lingnan Modern Clinics in Surgery,June.2023,Vol.23 No.3述。因此,本文首先针对ColI的结构及功能展开论述,其次阐述ColI在胰腺癌细胞发生发展中的作用,最后总结并展望ColI 作为胰腺癌临床治疗靶点的可行性。1ColI的结构与功能概述
9、1.1ColI的结构ColI是胶原家族中最丰富、最广泛的蛋白类型,占人体总数90%,且广泛存在于结缔组织中,如皮肤、肌腱、骨、韧带和角膜13。ColI分子质量为300,000道尔顿,分子式为C2H5NOC5H9NOC5H10NO2。它是由两个 1(I)体链和一个 2(I)链组成的异三聚体,1(I)和2(I)链的基因分别编码在非连接位点COL1A1和COL1A2上。COL1A1的大小为18 kb,位于17q21.3q22。COL1A2的长度为 38 kb,位于7q21.3q22.114。ColI以GXY的形式构成,也可被称为三螺旋结构域15。其中,甘氨酸(G)是一个常数氨基酸,而x和y可以是任何
10、氨基酸,通常情况下,x和y被脯氨酸和羟脯氨酸占据,并且甘氨酸对于确保螺旋结构的形成至关重要。在后期阶段,包装成不同尺寸的六边形和准六边形,形成纤维芯。因此,ColI通常是一种细长的原纤维。1.2ColI的性能ColI结构的多样性决定了其有多种不同的功能。具有较高的机械强度:稳定的三维螺旋结构有助于细胞执行各种生物学行为,包括增殖和迁移等。良好的孔隙度和孔径:ColI可以根据组织类型的不同提供合适的孔径和孔隙,并且提供足够的空间使细胞生长,使新组织的形成更加容易。亲水性:ColI是由碳氢化合物链和亲水性官能团组成16,这为ColI的存在提供合适的亲水性,可以保留大量的水分子和营养物质,使得细胞不
11、仅可以粘附在亲水表面,也会使细胞的扩散和增殖水平增加。ColI作为一种亲水物质17,可以很容易地形成凝胶形式的ColI,其均匀且较大的表面积,适合作为药物给药系统。并且凝胶形式的ColI作为注射材料,在调节神经和神经祖细胞的释放和再生中发挥重要作用18。由于 ColI功能的多样性,导致体内ColI的分泌数量与沉积部位可能成为疾病发生发展的一把双刃剑。2ColI与胰腺癌的关系。2.1ColI促进肿瘤形成“肿瘤”不仅是癌细胞之间的集合,还包括肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)与癌细胞之间的相互作用,TME对肿瘤的发生和发展至关重要19-22。胰腺癌TME包括细胞成分
12、和非细胞成分,细胞成分里有胰星状细胞(pancreatic stellatecell,PSC)、癌相关成纤维细胞(cancerassociatedfibroblasts,CAFs)等23。PSC10和CAF24都有一个主要功能是产生大量的细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)蛋白,如 ColI 和纤维连接蛋白。这些蛋白沉积会导致肿瘤组织的刚度、间质压力和胶原构型等力学性能发生改变25,从而使细胞外基质硬化破溃,促进肿瘤形成。另一方面,ECM作为TME中非细胞成分,通过向癌细胞提供信号,调节细胞的生化特性来促进癌症的进展。胰腺癌发生发展的过程中会导致基底膜完整性的丧失,使恶
13、性细胞暴露于结缔组织中8,26,27,进而分泌大量的胶原蛋白和基质蛋白,导致基质过度纤维化28,形成又厚又硬的ECM,进一步为胰腺癌细胞提供了良好的生长环境。ColI作为ECM中最丰富的成分之一,在胰腺癌中高度沉积29。高表达的ColI造成肿瘤局部过度纤维化30,形成恶性细胞周围的纤维间质带,压缩的纤维间质可以创造一个低血管环境,导致间质液压力增加,影响药物传递,从而导致耐药性的发生31。综上所述,可以得知过度沉积的ColI 通过形成异常的ECM 参与胰腺癌TME,调控胰腺癌形成。然而有新的研究发现,ColI对肿瘤的发展也有抑制的一面。2.2ColI抑制肿瘤形成最新研究表明,一些基质元素包括癌
14、症相关的成纤维细胞和细胞外基质能通过阻碍血液供应以及营养支持来抑制胰腺癌的发展32,33。Su32等人发现未被基质金属蛋白酶分解的COLI(iCOlI)能抑制盘状蛋白结构域受体 1(DDR1)-NFB-p62-NRF2 信号通路从而阻断野生型小鼠胰腺肿瘤的发生,并认为高表达 iCOlI 的胰腺癌患者其中位生存率较高。此外,Chen34等人通过双重组酶小鼠模型发现,aSMA+肌成纤维细胞中ColI的缺失降低了间质中ColI的含量,导致胶原缺乏的基质进展为未分化和侵袭性表型,另一方面,缺乏ColI 的基质又能通过吸引 CD206+/F4/80+/Arg1+MDSCs(Myeloidderived
15、suppressor cells,骨髓来源的抑制性细胞)来阻碍T细胞和B细胞的募集,导致免疫抑制的发生,最终加速胰腺癌的进展,降低总生存率。综上所述,ColI表达的高低可能通过调控肿瘤内部环境及外在环境,一方面维持肿瘤278岭南现代临床外科2023年6月第23卷第3期Lingnan Modern Clinics in Surgery,June.2023,Vol.23 No.3生长所需的微环境,另一方面参与肿瘤的免疫杀伤作用,进而影响胰腺癌的发生发展。3ColI对胰腺癌细胞功能的影响。3.1ColI对胰腺癌细胞的增殖作用胰腺癌与其他上皮性肿瘤的不同之处在于,它能产生大量的ECM7,ECM不仅能作
16、为一种营养来源,能使胰腺癌细胞在营养不良的条件下存活并加速其增殖35,而且还能促进肿瘤细胞转移。这其中ColI发挥了重要的作用,ColI对胰腺癌的增殖作用可能通过以下三点:破坏基底膜:在胰腺癌中,ColI负责大部分的组织增生反应8,9,纤维过度的增生会导致ECM的总量发生变化,并通过破坏基底膜的正常结构,使胰腺癌细胞暴露于间质胶原中7,36,而大量的胶原可能成为胰腺癌细胞生长的温床,导致胰腺癌细胞大量的增殖。硬化ECM:肿瘤细胞在软基质中增殖较慢,但是硬化的 ECM 却成为癌细胞增殖的摇床且巧妙的逃避免疫监视37,同样,CAFs 还通过产生赖氨酸氧化酶(LOX)交联胶原,参与调节胶原的物理性质
17、,导致基质的组织发生改变,基质的刚度得到增强,进一步降低了组织极性,破坏粘附连接,并导致肿瘤细胞增殖加快38,39。促进cmyc 和细胞周期蛋白 D1 表达:ColI 能够诱导酪氨酸激酶(FAK)的激活,并招募E钙粘蛋白/连环蛋白复合物,导致胰腺癌细胞中连环蛋白磷酸化的增强,连环蛋白与Lef/Tcf转录因子合作,增强cmyc和细胞周期蛋白D1基因的表达,进而增加胰腺癌细胞的增殖40。Alexander等40通过半定量RTPCR分析发现,在ColI培养的细胞中cmyc和细胞周期蛋白D1的mRNA浓度分别增加了2.1倍及2.3倍,认为cmyc和细胞周期蛋白D1的表达增强可能是与细胞增殖的改变相关。
18、随后,他们通过ColI 刺激 Panc1 细胞发现 ColI 刺激后的癌细胞表现出明显的细胞增殖。综上可以推测 ColI对胰腺癌细胞的增殖有着促进作用,并极大可能参与了胰腺癌的恶性发展。3.2ColI对胰腺癌细胞的粘附作用细胞粘附分子大致有四个蛋白家族:整合素、选择素、免疫球蛋白超家族和钙粘蛋白41。其中整合素是一类广泛存在于细胞表面的细胞粘附分子受体,它是由两个亚基 和 组成的跨膜异质二聚体。到目前为止,已发现约18个亚基和8个亚基,并且该组合构成了24种整合素42,43。其中,21整合素介导的ColI促细胞粘附作用被认为与胰腺癌的发生发展密切相关44,45。Grzesiak等45检测了、型
19、胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白和玻璃体粘连素对8种胰腺癌细胞系粘附能力的的影响,证实ColI促进癌细胞粘附的能力更强。此外,通过应用21整合素的单克隆抗体发现可以显著抑制 ColI 引起的细胞的粘附和迁移能力,进而提出 ColI 的恶性表型是由 21 整合素特异性介导的。同时,Jokinen等46认为21整合素是 ColI 和其他纤维形成胶原蛋白的主要受体,21 整合素通过结合紧密排列的 ColI 纤维,进一步参与胶原纤维的形成。整合素调控的 ColI 对胰腺癌细胞促粘附作用会导致癌细胞间的亲和力增加,暂时限制胰腺癌的转移,然而过多的ColI会导致粘附分子的破坏40,使得胰腺癌细胞发生远处侵袭
20、和迁移。由此可见,ColI介导的粘附机制可能参与了胰腺癌肿瘤细胞的侵袭转移过程,然而,不同表达量的ColI在胰腺癌的发生发展中的作用仍不明确。3.3COLI对胰腺癌细胞的侵袭及迁移作用在肿瘤细胞的远处转移过程中,细胞的脱粘附作用是发生远处侵袭及迁移的关键,而侵袭及迁移的本质是粘附分子的破坏。钙粘蛋白是细胞间粘附分子家族之一,是具有单一跨膜结构域的完整的膜糖蛋白47。其功能主要是细胞间的紧密连接,大致分为E钙粘蛋白、N钙粘蛋白、P钙粘蛋白和 VE钙粘蛋白等,其中 E钙粘蛋白是主要钙粘蛋白分子。在胰腺癌早期,ColI通过降低E钙粘蛋白的表达48,促进胰腺癌细胞的迁移。Imamichi等49也同样认
21、为,ColI诱导Smad相互作用蛋白 1 表达,导致胰腺癌中的 E钙粘蛋白的降低,从而促进了细胞迁移和侵袭。此外,ColI也可以激活并诱导N钙粘蛋白的上调50,促进体内胰腺癌细胞的迁移和侵袭。Shintani29等人证明,ColI通过激活cJunnh末端激酶上调N钙粘蛋白的表达来促进PAAD细胞的侵袭和迁移。这些结果表明,ColI可能参与了胰腺癌的远处转移。近年来,有学者指出ColI也可以诱导胰腺癌细胞的上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)。有研究表明,在胰腺癌中,ColI常常参与EMT 的相关过程来发挥独特的促迁移机制29,40,并且
22、被认为是上皮癌细胞获得恶性表型的关键因素51。此外,EMT在包括胰腺癌在内的许多实体肿瘤的进展和转移中起着重要作用52,它的一个279岭南现代临床外科2023年6月第23卷第3期Lingnan Modern Clinics in Surgery,June.2023,Vol.23 No.3标志是上皮同型粘附分子E钙粘蛋白的丢失和间充质标记物如波形蛋白和/或纤维连接蛋白的获得53,这会促使上皮细胞失去极性并减少细胞间的粘附连接,从而实现侵袭和扩散54。4ColI与胰腺癌的诊治与展望在胰腺癌的增殖、粘附、侵袭和迁移中,ColI始终贯穿其中并挥着重要作用。高表达ColI已被证实与多种人类癌症发生发展相
23、关12,并且ColI的升高与疾病预后不佳明显相关。胰腺癌的标准治疗药物吉西他滨55-57,其主要作用依赖于抑制DNA合成58,从而在G1/S期阻断细胞增殖59。在过去的十年里,吉西他滨作为一线药物被广泛应用于治疗晚期胰腺癌60,61。但由于其膜通透性差61,代谢不稳定,疗效较低等作用,胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性高于其他化疗药物。而耐药性的形成受到许多因素的调控,如TME。在TME里,活化的癌细胞PSC通过分泌ColI,在其周围形成一个致密的基质物理屏障,阻止了药物的穿透,从而降低了化疗药物的疗效62,63。因此,一个针对 ColI 合成的抑制剂可能可以有效辅助吉西他滨对胰腺癌的治疗。目前有许
24、多ColI蛋白合成抑制剂,如黄芩素64,一种黄酮类化合物,Sun64等人发现黄芩素可减弱TGF1诱导的肺成纤维细胞中COlI 的产生从而减轻肺纤维化。虽然黄芩素被报道对吉西他滨治疗胰腺癌细胞有着协同作用65,可以显著增强吉西他滨抗胰腺癌细胞的增殖能力。但是目前并未有研究证实黄芩素可以通过抑制 ColI 的表达来发挥抗胰腺癌的特性。还有HSP47抑制剂AK778,热休克蛋白47(HSP47)是胶原蛋白的重要伴侣,在胶原链的正确折叠过程中发挥重要的作用66,而HSP47 抑制剂就可以竞争性的缓解 HSP47 与胶原蛋白之间的相互作用,影响胶原链的折叠和合成67。但是AK778作为一种小分子抑制剂用
25、于辅助治疗胰腺癌的作用还需进一步的研究。LOX抑制剂68,LOX的主要功能是提高ECM蛋白的交联活性69,并参与肿瘤生长和转移70。LOPEZ71等人发现 LOX 抑制剂可抑制小鼠中胰腺肿瘤细胞的迁移和侵袭,并且可以协同吉西他滨杀死胰腺肿瘤,并认为这可能与间质间纤维胶原的减少有关。可见,目前ColI抑制剂仅作为辅助药物发挥其抗肿瘤作用,如何靶向调控 ColI 蛋白对肿瘤微环境的作用将为胰腺癌治疗进展提供新思路。本篇综述主要总结了 ColI 对胰腺癌发生发展的影响,但目前对于精确调控ColI表达的机制并不是十分清楚。并且已知的 ColI 合成抑制剂也有脱靶效应,限制了其在临床治疗中的应用。当今无
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