嵌合抗原受体T细胞相关脑病综合征1例并文献复习_丰江舟.pdf
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1、 基金项目安徽省亳州市人民医院 2020 三新项目(By202048)作者单位安徽医科大学附属亳州医院 血液科,安徽 亳州 236800 作者简介丰江舟(1989 ),男,副主任医师,硕士。DOI:10 14126/j cnki 1008 7044 2023 02 030病例报告嵌合抗原受体 T 细胞相关脑病综合征 1 例并文献复习丰江舟,葛洪峰,李淑娥 关键词 多发性骨髓瘤;嵌合抗原受体修饰 T 细胞;自体干细胞移植 中图分类号 733.3 文献标识码 A 文章编号 1008-7044(2023)02-0217-03多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种常见的恶性浆细胞
2、克隆性增殖性肿瘤1,老年人多发,尚不可完全治愈。近年来,虽然蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和自体干细胞移植等治疗手段的应用显著改善了 MM 患者的预后2-3,但仍有多数患者演变为复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed/re-fractory multiple myeloma,/MM)4,特别是高危MM 患者复发时间会更短。嵌合抗原受体修饰 T 细胞(chimeric antigen receptor T cell,CA-T)是/MM 的重要治疗手段。随着 CA-T 临床试验研究进展和成果的取得5,CA-T 细胞作为骨髓瘤常规治疗手段指日可待。然而对 CA-T 治疗的相关毒副反应未引起足够的重视
3、。本文报道 1 例高危多发性骨髓瘤经 CA-T 治疗后并发 CA-T 细胞相关性脑病综合征(CA-T cell-related encephalopathy syn-drome,CES)的诊疗经过,期望通过病例报道和文献分析为临床工作提供参考。1病例资料患者女,42 岁,因“乏力伴周身疼痛 2 月余,加重伴发热 2 天”入院。血常规:WBC5.11 109/L,N3.72 109/L,Hb56 g/L,PLT25 109/L。铁蛋白917.86 ng/mL,维生素 B121 199 pg/mL。生化:肌酐317mol/L,乳酸脱氢酶 621 U/L,余正常。2 微球蛋白 18.10 mg/L。
4、ES 69 mm/H。血游离轻链:9.28 mg/L,4 300 mg/L,/0.0022。尿游离轻链:10.6 mg/L,1 900 mg/L,/0.006。血、尿免疫固定电泳:轻链单克隆区带。血清蛋白电泳:阳性(M 蛋白 35.17 g)。骨髓细胞学(见图 1A):原始及幼稚浆细胞比例占 15%。骨髓病理:浆细胞骨髓瘤。免疫分型:发现 9.5%异常浆细胞,表达 CD38、CD138、cLambda,部分表达 CD56。MM Fish(CD138磁珠分选):1q21 扩增阳性、B1 缺失阳性、MAFB融合基因阳性。全身低剂量骨 CT 提示多发骨质破坏。阳性体征:贫血貌、腰脊部压痛阳性。诊断多
5、发性骨髓瘤(轻链型,DS III 期,ISS III 期,-ISS III期,mSMAT3.0:高危,GA 评分:0 分,Fit)。先后经 2 周期 VTD(硼替佐米 1.3 mg/m22 mg第1、4、8、11 天,沙利度胺100 mg qn 第1 21 天,地塞米松 20 mg 第 1 2 天、第 4 5 天、第 8 9 天、第11 12 天)、2 周期 VD(硼替佐米 1.3 mg/m22 mg第 1、4、8、11 天,来那度胺 25 mg qd 第 1 21 天,地塞米松 20 mg 第 1 2 天、第 4 5 天、第 8 9 天、第11 12 天)方案治疗后达到部分缓解(VGP)标准
6、。建议行异基因造血干细胞移植治疗,但未能进行。2021 01 23 G-CSF 稳态动员后进行自体造血干细胞采集(CD34+12.05 106/kg,MNC 5.1 108/kg)。2021 02 23VD 治 疗 后 再 次 评 估 仍 为 VGP。2021 04 02 行自体干细胞移植。移植后全面评估仍为 VGP。2021 05 15 行 VD 巩固治疗。2021 06 26 患者开始出现全身疼痛不适,伴发热,热峰 38.2,疼痛逐渐加重,就诊我科。血常规:WBC5.43 109/L,N3.75 109/L,Hb97 g/L,PLT22 109/L。生化:肌酐 122 mol/L,乳酸脱氢
7、酶 3 412 U/L,余基本正常。血游离轻链:4.17mg/L,2 124 mg/L。尿游离轻链:5.23 mg/L,895mg/L。血清蛋白电泳:M 蛋白 27.5 g。骨髓细胞学(见图 1B):原始及幼稚浆细胞比例占 28%。免疫分型:发现 34.5%异常浆细胞,主要表达 HLA-D、CD28、CD38、CD138、cLambda。MM Fish(CD138 磁珠分选):检出 1q21、p53、MAFB。考虑复发。202107 11 入组靶向 BCMA CA-T 治疗临床试验,行 FC方案(氟达拉滨 30 mg/m2/d-5 3 d,环磷酰胺300 mg/m2/d 4 3 d)预处理后,
8、输注 2.8 106/kg 抗 BCMA CA-T 细胞。输注后第 5 天出现发热,热峰 39.0,血压、指尖血氧饱和度正常,完善相关检查后基本排除感染可能,考虑细胞因子释放综合征(CS)1 级。预防性抗感染及退热等治疗。CA-T 输注后第 7 天再次出现持续性发热,热712淮海医药2023 年 3 月 第 41 卷 第 2 期J Huaihai Med,March 2023,Vol.41,No.2峰 41,伴有血氧饱和度下降(85%95%),但血压正常,并伴随认知功能障碍,头颅 MI 未见明显异常,脑脊液压力 15 mmHg,脑脊液常规无明显异常,脑脊液白介素 6 875 ng/L。基于 C
9、ATOX-10 神经系统评分结果,考虑 CES 3 级并有 CS 2 级。给予甘露醇脱水、左乙拉西坦预防癫痫、地塞米松10 mg q6h 静推、托珠单抗400 mg 静脉滴注、维持内环境稳定等治疗后未见明显好转,转入重症监护室。CA-T 输注后第 9 天夜间出现频繁呕吐、持续性高热、谵妄、抽搐及意识障碍等症状,并出现低血压(70/40 mmHg)、低氧血症(动脉血压分压 55%),考虑 CES 4 级继发脑水肿。经多学科协作诊疗后,予补液、升压、机械通气、甘露醇脱水、甲基强的松龙1 g 静脉滴注、托珠单抗 400 mg 静脉滴注等治疗。治疗效果不佳,患者家属要求自动出院,随访患者死亡。1A首次
10、入院骨髓细胞学检查1B再次入院骨髓细胞学检查图 1患者骨髓细胞学检查(瑞 吉染色 1000)2讨论CA-T 细胞治疗是/MM 治疗的推荐手段之一,使/MM 病情得到有效缓解6-8,尤其以 B细胞成熟抗原(BCMA)为靶点9-11。有研究12 报道,抗 BCMA CA T 细胞治疗多发性骨髓瘤不仅总有效率高(73%100%),而且完全应答率也高(31%69%)。因为,B 细胞成熟抗原(BCMA)在CD34+造血干细胞或大多数正常组织细胞表面不表达,仅特异地于恶性浆细胞表面表达13-14,故 BCMA成为多发性骨髓瘤治疗的理想靶点15-17。尽管如此,/MM 患者中位无进展生存期不到 1 年18,
11、且半数患者缓解后再次出现复发19。同时,CA-T 治疗方案相关的毒副作用问题应引起重视,如 CS20-21,由免疫治疗引起的内源性或输注的 T 细胞及体内其他免疫细胞激活所产生的超生理反应22,根据专家共识,先以发热、低血压、低氧血症和病灶及周围组织器官炎症表现为参数进行分级,然后依照分级制定处置策略23。CA-T 细胞相关性脑病综合征(CA T cell-relatedencephalopathy syndrome,CES),是指 CA-T 细胞治疗后出现的神经系统功能失调及相关病理性变化22,以头痛、谵妄、认知障碍、共济失调、语言障碍、嗜睡、癫痫发作等为主要临床表现,属于神经毒副作用。在
12、CA-T 治疗过程中出现相关神经毒性时,需要警惕 CES 的发生,可利用 CATOX-10 神经系统评分进行分级。因治疗中多数患者同时存在血小板减少,CES 须与脑出血相鉴别。部分患者可能存在凝血功能异常,CES 也应与脑梗死相鉴别。癫痫发作与 CES 临床表现易混淆,通过脑血管意外病史及癫痫发作史及头颅核磁共振检查可 进 行 鉴别。此 外,CA-T 治疗相关的毒副作用还有噬血细胞性淋巴组织细胞增 生 症/巨噬细胞活化综合征及骨髓抑制、感染等。既往虽有 CES 的相关的病案报道24,但多为靶向 CD19,BCMA CA-T 靶向治疗致 CES 少有报道,目前 CES 发病机制尚不明确。高细胞因
13、子水平、高肿瘤负荷、血脑屏障功能异常、CA-T 的特殊结构等可能是致 CES 发生发展的因素,研究25-26 表明继发脑水肿是神经毒性致死的重要原因。CES 病情常为进行性发展,包括失语、意识水平变化、认知功能受损、运动减弱、癫痫和脑水肿等。由于 CES 通常在 CS 之后发生,并且经常发生在CS 缓解后,对托珠单抗疗效不佳,因此将 CES 与CS 视为两个独立的不良反应。CA-T 细胞治疗后出现 CS 可能与患者的高肿瘤负荷相关。使用托珠单抗后,与 IL-6 受体结合导致血清游离 IL-6 水812淮海医药2023 年 3 月 第 41 卷 第 2 期J Huaihai Med,March
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