学术讨论—-电离辐射对造血系统的作用.ppt
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1、第六章电离辐射对造血(zo xu)系统的作用第一页,共八十七页。第一节造 血 系 统 正常(zhngchng)结构与功能第二页,共八十七页。一、造血(zo xu)的发育 来源(liyun):胚外中胚层的间充质细胞1、卵黄(lunhung)囊造血 迁徙:卵黄囊2W肝脏6W,脾12W骨4月后定居 卵黄囊造血时期主要是红系造血;粒系和巨核系细胞很少。第三页,共八十七页。2、肝脏(gnzng)造血 妊娠40天以后,卵黄囊造血趋向衰竭(shuiji),肝脏开始造血(zo xu),称第二代造血(zo xu)。肝脏造血主要以红系为主,粒系次之:原因:胚胎需要红细胞运送氧以满足迅速发育的需要母体可以代为执行免
2、疫功能,胎儿并不亟需粒系细胞。第四页,共八十七页。3、脾脏(pzng)造血 在肝脏(gnzng)造血时期,人胚胎约12周开始,脾也开始造血,生成红系细胞、粒系细胞和淋巴系细胞等。生成粒系细胞的功能(gngnng)持续时间短,红系保持到出生前,淋巴系造血维持终生。4、骨髓造血、骨髓造血 妊娠5周开始,胚胎4个月后,肝脾造血功能明显减弱,骨髓成为体内最主要的造血器官。第五页,共八十七页。二、造血(zo xu)器官与实质细胞造血器官 骨髓(su):红黄造血索,内分各细胞系造血区 胸腺:1315岁,最重;30岁后萎缩 脾:胚胎5月,造血;以后免疫(miny)为主 淋巴结:散在分布第六页,共八十七页。造
3、血(zo xu)实质细胞1.造血(zo xu)干细胞 具有高度自我(zw)维持或自我(zw)更新能力,进一步分化为各系祖细胞潜能的低分化细胞。分为:全能、多潜能、多能干细胞等。特点1)低分化细胞;主要存在于造血组织,少数在外周血(1%);2具有多向分化潜能,在适宜环境下,可向各类成熟血细胞分化,产生和分化为各种血细胞;3具有自我更新能力,产生与亲代相同的子代造血干细胞;490以上处于G0期,强劲的增殖潜能。第七页,共八十七页。造血(zo xu)器官中干细胞数量比较造血(zo xu)组织红骨髓肝 脏脾 脏胚胎(piti)4-5个月7.8 1056.0 1066.0 105成体4.4 107251
4、.0 106第八页,共八十七页。2.造血(zo xu)祖细胞(hemopoieticprogenitor cell)造血(zo xu)干细胞造血(zo xu)祖细胞各系幼稚血细胞 分为:红系、粒系、巨核和淋巴系造血祖细胞等。分化途径及条件见以下图:第九页,共八十七页。三、造血(zo xu)微环境(hemopoietic inductive microenviroment,HIM)造血(zo xu)组织和器官内:支持造血(zo xu)干细胞定居、增殖和分化的微小(wixio)区域;分细胞性、细胞外以及细胞因子;不同组织、不同性质者支持不同种类的造血。第十页,共八十七页。细胞(xbo)性基质:是造
5、血(zo xu)组织中非造血(zo xu)实质细胞的细胞成份。是在细胞水平调控造血的根底。包括:网状细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、血窦内皮细胞和脂肪细胞等。基质(j zh)干细胞骨髓间充质干细胞。不仅参与构成造血细胞生存、生长的微环境,且其干细胞在特定条件下和特异因子的诱导下,可向各类基质细胞、内外中胚层由来组织转化。意义重大。造血基质细胞种类繁多、功能复杂。它们既可通过细胞与细胞间近距离进行诱导影响;又能通过分泌释放体液因子作用于造血干祖细胞的增殖及分化。第十一页,共八十七页。细胞外基质(extracellular matrix,ECM):构成:糖蛋白(dnbi)、蛋白(dnbi)多糖和胶原等
6、;胶原:HIM主要(zhyo)大分子,供造血细胞黏附;蛋白多糖:供造血因子黏附等。功能:细胞外基质主要由糖蛋白、蛋白多糖和胶原组成。它们积极参与造血细胞生长、分化、粘附、移动以及增殖的调控过程。甚至有人提出(t ch)细胞外基质是造血微环境的核心。第十二页,共八十七页。造血微环境(hunjng)的功能与特点 1、HIM的发育(fy)是个体发育(fy)和种属进化中或造血组织(zzh)损伤后重建时造血干细胞种植的前提;2、HIM的诱导是影响造血干细胞向不同方向分化的条件;3、体外复制不同的HIM条件,可获得不同系列的造血祖细胞集落;4、造血系统损伤和恢复过程中都伴有HIM结构和功能的变迁。第十三页
7、,共八十七页。造血(zo xu)微环境的调节 血细胞生成(shn chn)的早期阶段,即造血干细胞阶段,造血微环境主要(zhyo)在细胞水平给以调节。中间阶段:即造血祖细胞和稍后阶段,主要在分子水平进行造血微环境调节。晚期阶段:即成熟血细胞贮存、释放阶段,造血微环境主要在组织水平参与调控。第十四页,共八十七页。细胞因子是HIM的重要(zhngyo)造成;体内存在着正、负调控因子的调节(tioji)网络;分类(fn li):1.集落刺激因子(coloby stimulating factor,CSF)凡能够刺激某种细胞集落生长者,包括M-CSF、G-CSF、EPO等;第十五页,共八十七页。2.趋
8、化因子(chemotactic factor,CF)具有趋化特殊类型细胞并参与免疫(miny)及变态反响的细胞因子超家族。对多种细胞具趋化作用且对造血细胞具有调控作用。3.血管内皮细胞刺激(cj)因子(vascular endothelialcell stimulating factor)局部对早期HSC有调控作用:诱导早期造血细胞向内皮细胞分化、与造血生长因子协同、发动内皮细胞与骨髓(su)造血干细胞进入血循环并参与外周血管形成以及抑制造血细胞凋亡等。第十六页,共八十七页。4.干细胞生长因子(stem cell growthfactor,SCGF)协同其他造血因子刺激造血细胞(xbo)增殖,
9、在早期HSC发育中起重要(zhngyo)作用。5.基质细胞衍生(yn shn)因子(stromal cell derivedfactor,SDF)对HSC的黏附和迁移性能,特别是对HSC的归巢具非常重要作用;同时,对造血细胞的增殖具刺激作用;还可以和多种细胞因子对造血细胞起协同作用。第十七页,共八十七页。造血因子(ynz)的结构和功能特性 1、多为低分子量的糖蛋白家族(jiz),分子量多介于1080KD;2、信息含量(hnling)丰富,构象特征明显,一个氨基酸残基的改变即导致功能改变;3、主要作用方式为旁分泌和自分泌;4、作用灵敏,有效浓度为10-12Mol/L;5、通过靶细胞外表受体,影响
10、细胞的增殖分化;6、作用有相对的系专一系和阶段性 7、刺激因子间有协同作用;8、同一细胞因子的多源性、多能性、多靶性和不同细胞因子的同源性、同功性和同靶性并存;9、形成反响系统和调控网络。第十八页,共八十七页。四、血细胞的更新(gngxn)系统(blood renewal system)粒系细胞(xbo):祖细胞原粒早幼粒中幼粒晚幼粒 杆状核多叶核成熟(chngsh)红系细胞:祖细胞原红早幼红中幼红晚幼红网织红成熟 巨核系:祖细胞原巨核幼巨核颗粒型(成熟型)血小板第十九页,共八十七页。血细胞生成(shn ch n)动力学 根据各类细胞的功能特征、将血细胞生成的动力学过程归纳成分裂增殖池、成熟贮
11、存(zhcn)池和功能细胞池三池。1、分裂增殖池:中幼粒、中幼红、幼巨核以前的发育阶段。(可细分为造血(zo xu)干细胞分裂池、造血(zo xu)祖细胞分裂池和骨髓分裂细胞池;2、成熟贮存池:分裂增殖池其后发育阶段细胞亚群不再分裂增殖,只能不断成熟释入血循环;3、机能池:各类成熟细胞。第二十页,共八十七页。1.中性(zhngxng)粒细胞更新系统由HSC到晚幼粒约140h、到成熟(chngsh)粒细胞并出现在外周血约236284h干细胞池46d,增殖(zngzh)池3.55.5d,0.4d,原、早、中晚、幼粒成熟储存池晚幼粒、杆状、分叶功能池第二十一页,共八十七页。2.红系细胞(xbo)更新
12、系统干细胞池祖细胞来源于HSC增殖(zngzh)分化池原/早/中晚幼红,140功能(gngnng)池成熟,40h3.血小板更新系统干、祖细胞池有丝分裂,受SCF等调节分化池分裂形成巨核细胞2.5d机能池成熟4.淋巴细胞更新系统干、祖细胞池T:自胸腺/淋巴结和脾脏再循环池胸腺 血循环 胸腺转化池遇抗原时:B:骨髓成熟的小淋巴细胞T:免疫淋巴B:浆细胞第二十二页,共八十七页。干细胞池增殖(zngzh)池成熟(chngsh)贮存池机能(jnng)池中性粒C骨髓骨髓骨髓血液外周血保持干细胞数量恒定继续分裂杆状核分叶核根据需要而变化保证血液中足够的细胞量红细胞骨髓骨髓无外周血输送后代细胞将细胞培养成网织
13、红成熟为红细胞血小板骨髓骨髓无外周血多能干转化为巨核细胞巨核细胞分化产生血小板形成终末血小板淋巴C胸腺、淋巴结、同左无同左脾等增殖分化为小淋巴细胞发挥免疫监视和防御发挥免疫功能第二十三页,共八十七页。第二节急性全身照射对造血系统(xtng)的影响第二十四页,共八十七页。电离辐射对血液系统的损伤(snshng)效应倍受重视:1、造血组织是辐射高度敏感(mngn)组织。受照后,血液系统很快就有十清楚显的数量、形态、功能及特性(txng)的变化;2、诊断:临床分类诊断的依据;3、治疗:减轻造血系统损伤和促进造血重建是临床治疗的关键措施之一;4、病程和预后:在时相和程度上与血液变化密切相关;5、辐射远
14、后效应:血液系统异常(贫血、白血病等为辐射的远后效应之一。第二十五页,共八十七页。血液系统(xtng)辐射损伤特点1、受照后其损伤(snshng)早、重且恢复慢。其辐射损伤的修复能力相对较弱,其剂量存活曲线的“肩较窄。损伤后需数周甚至数月方能恢复,而造血组织承担机体适应防御及维持正常生命活动(hu dng)的重要功能,故功能受损,后果严重。2、造血干、祖细胞损伤使造血细胞增殖能力丧失或抑制 造血干细胞和造血祖细胞是机体赖以生成血细胞、维持稳态造血、保障生命活动正常进行的关键细胞,他们都具有较高的辐射敏感性。因此,造血干、祖细胞遭受辐射损伤、增殖分裂功能减弱或丧失及其以后能否恢复对骨髓型急性放射
15、病的发生和开展以及结局起十分重要的作用。第二十六页,共八十七页。血液(xuy)系统辐射损伤特点3、损伤程度(chngd)与照射剂量关系密切 根据一定(ydng)时间的损伤程度可以大致估计受照剂量,据此课制定初步的治疗方案、措施。4、损伤有时相性,因此可作为临床病程病情和预后判断指标 外周血象尤其是白细胞数的变化有明显的时相性,且与临床分期的时间一致,其变化程度与病情轻重相平行。5、并发症 损伤后造血功能低下甚至衰竭,血细胞减少,诱发感染、贫血、出血等并发症,他们相互影响、彼此加重,从而形成恶性循环。第二十七页,共八十七页。一、造血(zo xu)组织的辐射损伤急性(jxng)辐射损伤慢性(mn
16、xng)辐射损伤(略)第二十八页,共八十七页。造血(zo xu)组织的病理变化特点:照射后出现机能、代谢、形态(xngti)变化。形态上出现三方面的根本(jbn)变化:细胞和组织的退行性变 ,包括变性和坏死。一方面射线的直接作用,另一方面神经体液的调节障碍,表现细胞核固缩、核碎裂、核溶解、核及胞浆空泡样变以及组织结构的坏死。循环障碍,包括血管及血窦充血、出血、组织水肿等。代偿适应性反响 包括炎症性反响(乏细胞炎症为特征)吞噬去除反响异常。第二十九页,共八十七页。1、骨髓的辐射损伤(早、快、敏感。0.5min即有荧光标记(bioj)的坏死灶)时间(shjin)变化(binhu)有核细胞总数,有丝
17、分裂指数初期阶段 272 hr 骨髓中各系造血C的辐射敏感性顺序:淋巴C红系C(原红、早幼粒系原粒、早幼粒、中幼粒单核C巨核C极期4d15d造血细胞根本消失,只有巨噬C和网状C,造血功能接近停止恢复期 16d20d造血干C分裂增殖逐渐恢复。经1421d后骨髓组织可充满髓腔,是外周血上升的前提第三十页,共八十七页。2、淋巴结、脾及胸腺的辐射损伤初期(chq)阶段14d内,小、幼淋巴细胞极期高度(god)萎缩,恢复期形成(xngchng)小生发中淋巴结脾胸腺核肿大、固缩、碎裂,巨噬细胞吞噬碎片;小出血灶;淋巴小结消失同上同上,但碎片去除较慢出血水肿,小结可见再生细胞同上少见细胞再生心,循环障碍消失
18、恢复晚、慢第三十一页,共八十七页。二、造血(zo xu)细胞的辐射损伤 造血细胞对辐射(fsh)敏感性一般规律:幼稚阶段的细胞分裂活动强那么敏感;成熟者敏感性低,是因为成熟细胞不再分裂之故。对于(duy)淋巴细胞,与其它系统胞不同,从幼稚到成熟各发育阶段都敏感。淋巴细胞幼红细胞幼单细胞幼粒细胞巨核细胞各系成熟血细胞网状细胞与脂肪细胞等。第三十二页,共八十七页。第三十三页,共八十七页。造血(zo xu)干细胞的辐射损伤第三十四页,共八十七页。脾结节形成(xngchng)单位或脾集落形成(xngchng)colony forming unit-spleen,CFU-S:给致死剂量射线照射小鼠尾静脉
19、内注入一定数量的正常同系小鼠的骨髓细胞后,受体小鼠脾外表出现肉眼(ruyn)可见的圆形结节,即脾结节,每一个脾结节称为一个CFU-S。每一个脾结节来源于单个细胞。截止目前为止还是(hi shi)据此来判断造血干细胞的数量。因为尚无直接观察HSC的方法。第三十五页,共八十七页。脾结节(ji ji)形成有两种方法内源性脾结节(ji ji)CFU-S:利用自身的造血细胞形成的脾结节。即小鼠局部造血组织用铅屏蔽,如:股骨、胫骨,其余局部进行致死剂量照射,存活的少量造血干细胞在脾脏中增殖和分化(fnhu),最后生成一定数量大小的脾结节,称为内源性脾结节。外源性脾结节CFU-S:小鼠受到致死性剂量照射,然
20、后将正常小鼠造血干细胞骨髓或外周血输入小鼠体内,使其在脾内增殖、分化、逐渐形成造血细胞集落,外表突起,成为肉眼可见的结节,称为脾结节或脾集落。第三十六页,共八十七页。1.造血造血(zo xu)干细胞的放射敏感性干细胞的放射敏感性体内(t ni)、外CFU-S的放射敏感性:体内CFU-S 的D0=0.95Gy,n=1.5体外CFU-S 的D0=1.05Gy,n=2.5不同发育阶段及不同周龄小鼠的CFU-S的放射敏感性:胎肝CFU-S抗辐射能力(nngl)是 骨髓CFU-S的1.31.5倍。倍。不同细胞周期中的放射敏感性:CFU-S在在M和和G2期放射性较高,期放射性较高,S较低较低。第三十七页,
21、共八十七页。不同能量及LET射线(shxin)照射时CFU-S放射敏感性的影响:在射线不同、能量不同时,在一定范围内,随能量增大RBE也会增加,但是超过一定剂量,相对生物效应随之减少。低剂量照射(zhosh)时的放射敏感性:不均一。亚致死剂量照射(zhosh)时的放射敏感性:变化不大。第三十八页,共八十七页。造血(zo xu)干细胞增殖与分化特点 a造血干细胞数轻度减少时,可通过(tnggu)增殖和分化两种进行修复其中(qzhng)分化增殖 b当干细胞遭到严重损伤时,数量急剧下降,此时干细胞的增殖速率分化 c当干细胞池继续缩小到一定程度时,以自身更新为主。d造血干细胞向各系分化是不均等的,向红
22、系分化粒系,与数量有关。第三十九页,共八十七页。对造血干细胞的辐射(fsh)敏感性的认识:剂量(jling)存活曲线一般呈S形,体内、外放射敏感性相近(xin jn),D0介于0.61.3Gy,平均0.9Gy;骨髓CFU-S的n值介于12.5,脾接近1;D0值和n值随射线能量的增加而降低,中子偶有例外;不同发育阶段及不同细胞周期敏感性不同。第四十页,共八十七页。2.造血干细胞的放射(fngsh)损伤与修复损伤(snshng)1即刻效应:照射后造血干细胞因坏死和凋亡而数量迅速死亡;2辐射后效应:大剂量电离辐射照射后,干细胞损伤或死亡致数量减少,残存者增殖分裂(fnli)能力的抑制在射线作用停止后
23、,其数量仍进一步减少,下降程度与照射剂量有关,剂量越大,下降越明显;辐射后效应与剂量有关,但比例关系不明确。第四十一页,共八十七页。修复(xif)1、照后干细胞池中的造血干细胞可分为两局部:一局部遭致死性损伤,在分裂过程(guchng)中死亡;一局部仍具增殖潜能,是损失后恢复的根底。2、干细胞的增殖和分化互相制约处于(chy)相对稳定状态,维持干细胞池的大小的动态平衡。3、大剂量,自我更新分化,干C;小剂量,分化增殖,干C数恢复第四十二页,共八十七页。二造血(zo xu)祖细胞的辐射损伤第四十三页,共八十七页。1、组成(z chn)不均一的细胞群体(qnt),有系列、年龄结构(jigu)的不同
24、 CFU-GM体外培养可见致密型、松散型及混合型三类体外培养可见致密型、松散型及混合型三类形态不同的细胞集落;红系随时间和形态的不同,亦有三型CFU-E、preBFU-E、BFU-E;巨核系的集落亦有细胞数量和核部比等的差异。第四十四页,共八十七页。2、辐射(fsh)敏感性 CFU-GM剂量剂量(jling)存活曲线形状与存活曲线形状与CFU-S的颇相似,其影的颇相似,其影响因素也相似;辐射敏感性略低于CFU-S;不同的亚群之间辐射敏感性有异;红系祖细胞有早、晚之分,BFU-E与CFU-GM所处分(chfn)化阶段接近;CFU-MK辐射敏感性略低辐射敏感性略低第四十五页,共八十七页。3、祖细胞
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