口服固体制剂GMP指南.ppt
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1、口服固体制剂 GMP 实施指南兰海雁兰海雁2012年8月16日目录:目录:一 质量管理二 人员 幻灯片 45三 产品防护 幻灯片 66四 厂房 幻灯片 93五 公共设施 幻灯片 94六 设备维护和清洁 幻灯片 98七 生产和过程控制 幻灯片 102八 验证 幻灯片 143一一 质量管理质量管理本章将探讨以下问题:质量保证(QA)和质量控制(QC)、生产作业部门的职责 质量风险管理(QRM Quality Risk Management)年度质量回顾(APR Annual Product Review)自检程序 偏差管理 变更控制 产品和物料放行程序 文件和记录 验证和再验证1 概论 质量管理是
2、药品生产和过程控制的重要组成部分,是确保药品质量适用于预定的用途、符合药品注册批准和规定要求以及质量标准,并不让患者承担安全风险的一系列活动总和。达到这一目标是企业高层管理人员的职责,但它要求企业内部各部门不同层次的人员以及供应商、经销商共同参与并承担各自的责任。药品生产企业必须建立涵盖GMP以及质量控制(QC)在内的全面的质量保证系统(QA),并以文件的形式明确规定,通过自检监控其有效性,对偏差进行调查,对变更进行控制。企业要提供资源,包括足够的称职人员、厂房、设备和设施,确保质量保证系统的正常运行。从现代意义上说,质量保证(QA)已经上升到质量体系(QS)的高度。质量保证、GMP 和质量控
3、制之间的关系图示如下:质量保证(QA)质量保证(QA)GMP 质量控制(QC)【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版:第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采 用前瞻或回顾的方式,对质量风险进行评 估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评 估,以保证产品质量。第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相 适应。2 风险管理3 产品质量回顾【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版:第八节 产品质量回顾分析 第二百六十六条 应按照操作规程,每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析,以确认工艺稳定可
4、靠,以及原辅料、成品现行质量标准的适用性,及时发现不良趋势,确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据,还应对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时,可按产品的剂型分类进行质量回顾,如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应有报告。企业至少应对下列情形进行回顾分析:(一)产品所用原辅料的所有变更,尤其是来自新供应商的原辅料;(二)关键中间控制点及成品的检验结果;(三)所有不符合质量标准的批次及其调查;(四)所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性;(五)生产工艺或检验方法等的所有变更;(六)已批准或备案的药品注册所有变更;(七)稳定性考察的结果
5、及任何不良趋势;(八)所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查;(九)与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果;(十)新获批准和有变更的药品,按照注册要求上市后应完成的工作情况;(十一)相关设备和设施,如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态;(十二)委托生产或检验的技术合同履行情况。第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估,提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由,并及时、有效地完成整改。第二百六十八条 药品委托生产时,委托方和受托方之间应有书面的技术协议,规定产品质量回顾分析中各方的责任,确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。4 自检【法规要求】
6、药品生产质量管理规范2010修订版:第三百零六条 质量管理部门应定期组织对企业进行自检,监控本规范的实施情况,评估企业是否符合本规范要求,并提出必要的纠正和预防措施。第三百零七条 自检应有计划,对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。第三百零八条 应由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检,也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。第三百零九条 自检应有记录。自检完成后应有自检报告,内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应报告企业高层管理
7、人员。【背景介绍】药品生产企业为保证生产和质量符合各项规定要求,通过企业内部的质量审计,也就是通过企业的自检,对本企业人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售,用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查,以证实本企业能按照药品生产质量管理规范2010修订版组织生产和进行质量管理,评价药品生产的全过程,发现缺陷,纠正偏差,提出改进建议和措施。5 偏差处理【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版:第二百四十七条 各部门负责人应确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程,防止偏差的产生。第二百四十八条 企业应建立偏差处理的操作规程,规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所
8、采取的纠正措施,并有相应的记录。第二百四十九条 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类(如重大、次要偏差),对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响,必要时,应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录,并立即报告主管人员及质量管理部门,应有清楚的说明,重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查,并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生
9、。第二百五十一条 质量管理部门应负责偏差的分类,保存偏差调查、处理的文件和记录。【背景介绍】根据ICHQ7a 偏差定义为对已批准的指令或者既定标准的偏离。在FDA关心的六大系统:生产操作、包装和贴签、物料管理、设施和设备、实验室控制、质量系统,以及其它的质量活动,如验证、员工培训中都能找到许多偏差的例子。新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了偏差处理一节,参照ICH的Q7、美国FDA cGMP中相关要求,明确了偏差的定义,规定了偏差分类管理的要求。6 变更控制【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版:第二百四十条 企业应建立变更控制系统,对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经
10、药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。第二百四十一条 应建立操作规程,规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。第二百四十二条 变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。第二百四十三条 与产品质量有关的变更经由申请部门提出后,应经评估、制定实施计划并明确实施职责,最终由质量管理部门审核批准。变更实施应有相应的完整记录。第二
11、百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时,还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期,则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。第二百四十五条 变更实施时,应确保与变更相关的文件均已修订。第二百四十六条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。【背景介绍】有效的变更控制系统可以使系统始终处于受控状态,即,通过对工艺运行和产品质量的有效监控,为工艺能力及其稳定性提供保障。根据ICH质量管理系统模型,变更管理是质量管理体系的子体系,是质量系统的四大组成要素之一。新版GMP在“质量管理
12、”一章中专门增加了变更控制一节,对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加,为制止企业的随意行为提供了管理方法,与最近药品注册管理中提出的变更控制要求相协同,有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力。关于变更控制的具体描述,见本指南第14章变更控制。7 产品和物料放行【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版:第二百二十九条 物料的放行应至少符合以下要求:(一)物料的质量评价内容应至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果。(二)物料的质量评价应有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定。(三)物料应由指定人员签名批准放行。第二百三十条 产品的放行应至
13、少符合以下要求:(一)在批准放行前,应对每批药品进行质量评价,保证药品及其生产应符合注册和本规范要求,并确认以下各项内容:1主要生产工艺和检验方法经过验证;2 已完成所有必需的检查、检验,并综合考虑实际生产条件和生产记录;3 所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名;4 变更已按照相关规程处理完毕,需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准;5 对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核;6 所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明,或者已经过彻底调查和适当处理;如偏差还涉及其他批次产品,应一并处理。(二)药品的质量评价应有明确的结论,如批准放行、不合格或其它决定。(
14、三)每批药品均应由质量受权人签名批准放行。【背景介绍】新版GMP明确规定了产品放行责任人的资质、职责及独立性,大大强化了产品放行的要求,增强了质量管理人员的法律地位,使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。【技术要求】物料放行是基于所取样样品的检测指标合格,中间过程产品和最终产品放行的前提是除了各项检测指标符合标准要求外,还要求生产工艺符合国家注册批准的要求,生产过程符合GMP 规范的要求。放行前的审核包括下面几项:A.批生产记录的审核 批生产指令、批包装指令。所用记录正确,发出的空白记录的页码与收回的一致。记录的张数齐全,填写完整,并有操作者及复核者签名。中间体及工艺控制测试均完全符合标准。
15、标签领用数与使用、存档、退回和销毁数相符。标签使用数与包装的数量一致。有清场记录、岗位清洁卡、清场合格证。若出现生产偏差已调查,并已得到妥善处理。所有测试的项目均符合标准。B.批检验记录的审核 所有记录正确,发出的空白记录与收回的页码一致。记录张数齐全,填写完整,有签名。分析测试项目均已完成,并符合标准。分析报告已正确填写,并符合标准。所有测试结果符合规格标准。若有00S均已经过调查,并已得到处理。C.物料的包装和仓储管理审核 仓储条件符合标签要求。入库数量记录准确,进库存清单完整。包装数量有记录。零头数量有记录。交库物料的包装符合要求。D.其它项目 取样执行批准的程序。检验执行批准的程序,记
16、录准确完整。物料、中间产品检验结果符合质量标准规定。物料为定点(或批准)的供应商,检验结果符合规定,记录完整。物料称量及配料有复核人,称量过程遵循相应的SOP,记录准确完整。各岗位有清场记录及清场合格证。批生产及包装过程符合规定,批生产过程控制记录完整。物料平衡、偏差在规定范围内或经过质量管理部门认可。成品检验结果符合规定。8 文档和记录【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版:第八章 文件管理 第一节 原则 第一百五十条 文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。第一百五十一条 企业应建立文件管理的操作规程,系统地设计、
17、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应经质量管理部门的审核。第一百五十二条 文件的内容应与药品生产许可、药品注册等相关要求一致,并有助于追溯每批产品的历史情况。第一百五十三条 文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应按操作规程管理,并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。第一百五十四条 文件的起草、修订、审核、批准均应由适当的人员签名并注明日期。第一百五十五条 文件应标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应确切、清晰、易懂,不能模棱两可。第一百五十六条 文件应分类存放、条理分明,便于查阅。第一百五十七条 原版文件复制时,不得产生任何差错;复制的文件应清
18、晰可辨。第一百五十八条 文件应定期审核、修订;文件修订后,应按规定管理,防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应为批准的现行文本,已撤销的或旧版文件除留档备查外,不得在工作现场出现。第一百五十九条 与本规范有关的每项活动均应有记录,以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应留有填写数据的足够空格。记录应及时填写,内容真实,字迹清晰、易读,不易擦除。第一百六十条 应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等,并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息,操作人应签注姓名和日期。第一百六十一条 记录应保持清洁,不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期,并使原
19、有信息仍清晰可辨,必要时,应说明更改的理由。记录如需重新誊写,则原有记录不得销毁,应作为重新誊写记录的附件保存。第一百六十二条 每批药品应有批记录,包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应由质量管理部门负责管理,至少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应长期保存。第一百六十三条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料,应有所用系统的操作规程;记录的准确性应经过核对。使用电子数据处理系统的,只有经授权的人员方可输入或更改数据,更改和删除情况应有记录;应使用密码或其他方式
20、来控制系统的登录;关键数据输入后,应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录,应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份,以确保记录的安全,且数据资料在保存期内便于查阅。第二节 质量标准 第一百六十四条 物料和成品应有经批准的现行质量标准;必要时,中间产品或待包装产品也应有质量标准。第一百六十五条 物料的质量标准一般应包括:(一)物料的基本信息:1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码;2.质量标准的依据;3.经批准的供应商;4.印刷包装材料的实样或样稿。(二)取样、检验方法或相关操作规程编号;(三)定性和定量的限度要求;(四)贮存条件和注意事项;(五)有效期或复验期。第一百六十
21、六条 外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准;如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价,则应制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。第一百六十七条 成品的质量标准应包括:(一)产品名称以及产品代码;(二)对应的产品处方编号(如有);(三)产品规格和包装规格;(四)取样、检验方法或相关操作规程编号;(五)定性和定量的限度要求;(六)贮存条件和注意事项;(七)有效期。第三节 工艺规程 第一百六十八条 每种药品的每个生产批量均应有经企业批准的工艺规程,不同药品规格的每种包装形式均应有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应以注册批准的工艺为依据。第一百六十九条 工艺规程不得任意更改。如需更改,
22、应按相关的操作规程修订、审核、批准。第一百七十条 制剂的工艺规程的内容至少应包括:(一)生产处方 1.产品名称和产品代码;2.产品剂型、规格和批量;3.所用原辅料清单(包括生产过程中使用,但不在成品中出现的物料),阐明每一物料的指定名称、代码和用量;如原辅料的用量需要折算时,还应说明计算方法;(二)生产操作要求 1.对生产场所和所用设备的说明(如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等);2.关键设备的准备(如清洗、组装、校准、灭菌等)所采用的方法或相应操作规程编号;3.详细的生产步骤和工艺参数说明(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等);4.所有中
23、间控制方法及标准;5.预期的最终产量限度,必要时,还应说明中间产品的产量限度,以及物料平衡的计算方法和限度;6.待包装产品的贮存要求,包括容器、标签及特殊贮存条件;7.需要说明的注意事项。(三)包装操作要求 1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式;2.所需全部包装材料的完整清单,包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码;3.印刷包装材料的实样或复制品,并标明产品批号、有效期打印位置;4.需要说明的注意事项,包括对生产区和设备进行的检查,在包装操作开始前,确认包装生产线的清场已经完成等;5.包装操作步骤的说明,包括重要的辅助性操作和所用设备的注
24、意事项、包装材料使用前的核对;6.中间控制的详细操作,包括取样方法及标准;7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。第四节 批生产记录 第一百七十一条 每批产品均应有相应的批生产记录,可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。第一百七十二条 批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应避免填写差错。批生产记录的每一页应标注产品的名称、规格和批号。第一百七十三条 原版空白的批生产记录应经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应按照操作规程进行控制并有记录,每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。第一百七十四条 在生产过程
25、中,进行每项操作时应及时记录,操作结束后,应由生产操作人员确认并签注姓名和日期。第一百七十五条 批生产记录的内容应包括:(一)产品名称、规格、批号;(二)生产以及中间工序开始、结束的日期和时间;(三)每一生产工序的负责人签名;(四)生产步骤操作人员的签名;必要时,还应有操作(如称量)复核人员的签名;(五)每一原辅料的批号以及实际称量的数量(包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量);(六)相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围,以及所用主要生产设备的编号;(七)中间控制结果的记录以及操作人员的签名;(八)不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算;(九)对特殊问题或异常事件的记录,包括对偏离工
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