万古霉素中国专家共识.ppt
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1、万古霉素万古霉素2011 2011 中国专家共识中国专家共识内容内容共识背景及概述共识背景及概述1药理学及血药监测药理学及血药监测2微生物学及药敏微生物学及药敏3MRSAMRSA诊治诊治4使用疗程使用疗程5背景背景院内感染革兰阳性菌上升,院内感染革兰阳性菌上升,院内感染革兰阳性菌上升,院内感染革兰阳性菌上升,MRSAMRSA引人注目引人注目引人注目引人注目治疗治疗治疗治疗MRSAMRSA依然首选万古依然首选万古依然首选万古依然首选万古万古历经半个世纪,万古历经半个世纪,万古历经半个世纪,万古历经半个世纪,东方链霉菌产生的活性成分东方链霉菌产生的活性成分东方链霉菌产生的活性成分东方链霉菌产生的活
2、性成分 (1956(1956年年年年),FDAFDA批准使用批准使用批准使用批准使用 (1958(1958年年年年)全球仅全球仅全球仅全球仅9 9株金葡菌耐药,被誉抗生素最后一道防线株金葡菌耐药,被誉抗生素最后一道防线株金葡菌耐药,被誉抗生素最后一道防线株金葡菌耐药,被誉抗生素最后一道防线背景背景中国新药与临床杂志发起,专家起草制定本共识中国新药与临床杂志发起,专家起草制定本共识中国新药与临床杂志发起,专家起草制定本共识中国新药与临床杂志发起,专家起草制定本共识抗感染专家翁心华及临床药理学家黄仲义牵头抗感染专家翁心华及临床药理学家黄仲义牵头抗感染专家翁心华及临床药理学家黄仲义牵头抗感染专家翁心
3、华及临床药理学家黄仲义牵头2727名专家历时一年策划组织,名专家历时一年策划组织,名专家历时一年策划组织,名专家历时一年策划组织,3 3次专家集体讨论次专家集体讨论次专家集体讨论次专家集体讨论万古霉素:概述万古霉素:概述 属于三环糖肽类抗生素,有一定抗生素后效应时间依赖性抗菌药属于三环糖肽类抗生素,有一定抗生素后效应时间依赖性抗菌药属于三环糖肽类抗生素,有一定抗生素后效应时间依赖性抗菌药属于三环糖肽类抗生素,有一定抗生素后效应时间依赖性抗菌药(PAE1PAE12h2h)疗效与给药间隔内浓度大于疗效与给药间隔内浓度大于疗效与给药间隔内浓度大于疗效与给药间隔内浓度大于MICMIC时间时间时间时间(
4、TMIC)(TMIC)有关有关有关有关 最佳杀菌浓度为最佳杀菌浓度为最佳杀菌浓度为最佳杀菌浓度为4 45 5倍倍倍倍MIC MIC(AUC(AUC0-240-24/MIC400/MIC400时,可使时,可使时,可使时,可使细菌清除细菌清除细菌清除细菌清除)现临床应用的是高效液相层析技术纯化产品现临床应用的是高效液相层析技术纯化产品现临床应用的是高效液相层析技术纯化产品现临床应用的是高效液相层析技术纯化产品 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 含量不低于含量不低于含量不低于含量不低于95%95%,发酵中其他杂志,发酵中其他杂志,发酵中其他杂志,发酵中其他杂志4%4%,为乳白色冻干粉针,为乳白色冻干
5、粉针,为乳白色冻干粉针,为乳白色冻干粉针,溶解后为透明溶液。溶解后为透明溶液。溶解后为透明溶液。溶解后为透明溶液。输注速率 5 mg/mL静脉输注至少滴注1h,或最大输注速率应10mg/min稳定性室温(1至30)下保存,配制后的溶液应尽早使用,若必须保存,则可保存于室温、冰箱内,在24小时内使用万古霉素专家共识万古霉素专家共识共识背景及概述共识背景及概述1药理学及血药监测药理学及血药监测2微生物学及药敏微生物学及药敏3MRSAMRSA诊治诊治4使用疗程使用疗程5万古霉素吸收、分布、代谢、消除过程万古霉素吸收、分布、代谢、消除过程万古霉素吸收、分布、代谢、消除过程万古霉素吸收、分布、代谢、消除
6、过程吸收(生物利用度)A腹腔注射:38%口服:几乎不吸收代谢 M体内基本不代谢分布 D蛋白结合率:30%-55%各体液分布广泛(除脑脊液外)表观分布容积:0.2-1.25L/kg脑膜无炎症:0-4mg/L脑膜有炎症:6.4-11.1mg/L消除 E肾清除率为1.091.37 mL/(kgmin)90%以原型经肾清除,微量经胆汁消除普通血透与腹透均不能清除消除半衰期(h)正常肾功能儿童早产儿肾衰4-65-114.3-21.6延长万古霉素药物相互作用万古霉素药物相互作用 不得合用不得合用不得合用不得合用 氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等碱性药物氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性
7、溶液等碱性药物氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等碱性药物氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等碱性药物 二甲双胍、曲司氯铵等经肾小管排泄或排泄阳离子药物二甲双胍、曲司氯铵等经肾小管排泄或排泄阳离子药物二甲双胍、曲司氯铵等经肾小管排泄或排泄阳离子药物二甲双胍、曲司氯铵等经肾小管排泄或排泄阳离子药物慎用:利尿剂、氨基糖苷类等具有肾损害的其他药物慎用:利尿剂、氨基糖苷类等具有肾损害的其他药物慎用:利尿剂、氨基糖苷类等具有肾损害的其他药物慎用:利尿剂、氨基糖苷类等具有肾损害的其他药物由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用,故当与雷库溴铵由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用,故当与雷库溴铵
8、由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用,故当与雷库溴铵由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用,故当与雷库溴铵等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原时间,增大出血万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原时间,增大出血万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原时间,增大出血万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原时间,增大出血危险,万古霉素使华法林作用增强危险,万古霉素使华法林作用增强危险,万古霉素使华法林作用增强危险,万古霉素使华法林作用增强45%45%万古霉素药物相互作用万古霉素药物相互作用药物名称
9、临床症状及处置方法机理及危险因素全身麻醉药硫喷妥钠等同时给药时可出现红斑、组胺样潮红、过敏反应等副作用在全身麻醉开始前1小时停止静滴本药机理:全身麻醉有致过敏释放组胺的作用,本品也有释放组胺作用,但其相互作用的机理不明有肾毒性和耳毒性的药物氨基糖苷类抗生素阿米卡星、妥布霉素等含铂抗肿瘤药物顺氯氨铂等可引起肾功能、听觉的损害及加重,所以应避免连用,若必须合并用药应慎重给药机理:两种药物均有肾毒性和耳毒性其相互作用的机理不明危险因素:肾功能损害、老年及长期用药患者有肾毒性药物两性霉素环孢菌素可引起肾功能的损害及加重所以应避免连用,若必须合并用药应慎重给药机理:两种药物均有肾毒性其相互作用的机理不明
10、危险因素:肾功能损害、老年及长期用药患者万古霉素作用机制万古霉素作用机制万古霉素:抑制细胞壁的合成1万古霉素:影响细胞膜的通透性1万古霉素:抑制细菌浆内RNA合成15050503030核糖体(mRNA)THFA(四氢叶酸)DHFA(二氢叶酸)细菌细胞30万古霉素给药剂量与调整万古霉素给药剂量与调整 肾功能正常患者:肾功能正常患者:肾功能正常患者:肾功能正常患者:1520mg/kg1520mg/kg,静脉滴注每,静脉滴注每,静脉滴注每,静脉滴注每12h12h一次一次一次一次 不同肾功能状态患者万古霉素给药间歇推荐肾功不全肌酐清除率(ml/min)万古霉素给药间歇正常501g Q12H轻度2050
11、0.5g Q12-24H中度10190.5g Q2448H重度10 mg/L10 mg/L,峰浓度,峰浓度,峰浓度,峰浓度50 mg/L50 mg/L 现有证据不支持通过监测万古霉素峰浓度来降低肾毒性发生率现有证据不支持通过监测万古霉素峰浓度来降低肾毒性发生率现有证据不支持通过监测万古霉素峰浓度来降低肾毒性发生率现有证据不支持通过监测万古霉素峰浓度来降低肾毒性发生率 血谷浓度过低(血谷浓度过低(血谷浓度过低(血谷浓度过低(10mg/L10mg/L)与万古中介出现有关)与万古中介出现有关)与万古中介出现有关)与万古中介出现有关 MIC1mg/LMIC400,/MIC400,细菌清除细菌清除细菌清
12、除细菌清除 MIC2mg/LMIC2mg/L时,难以达到时,难以达到时,难以达到时,难以达到AUCAUC0-240-24/MIC400,/MIC400,建议换药建议换药建议换药建议换药万古霉素专家共识万古霉素专家共识共识背景及概述共识背景及概述1药理学及血药监测药理学及血药监测2微生物学及药敏微生物学及药敏3MRSAMRSA诊治诊治4微生物学及药敏微生物学及药敏3使用疗程使用疗程5万古霉素药敏检测方法的选择万古霉素药敏检测方法的选择抗菌药物常用药敏检测方法纸片扩散法稀释法Etest宏量稀释法微量稀释法琼脂稀释法美国临床实验室标准化协会(美国临床实验室标准化协会(CLSICLSI )推荐的万古霉
13、素敏感性测定方法推荐的万古霉素敏感性测定方法 为保证将治疗的风险性降到最低,为保证将治疗的风险性降到最低,为保证将治疗的风险性降到最低,为保证将治疗的风险性降到最低,20062006年,年,年,年,CLSICLSI改变了万古霉素对金黄色葡改变了万古霉素对金黄色葡改变了万古霉素对金黄色葡改变了万古霉素对金黄色葡萄球菌药敏折点,使万古霉素的体外药敏结果与临床治疗效果更为符合。萄球菌药敏折点,使万古霉素的体外药敏结果与临床治疗效果更为符合。萄球菌药敏折点,使万古霉素的体外药敏结果与临床治疗效果更为符合。萄球菌药敏折点,使万古霉素的体外药敏结果与临床治疗效果更为符合。20052005年年年年4mg/L
14、 4mg/L 4mg/L 4mg/L 敏感敏感敏感敏感 4 4 4 416mg/L 16mg/L 16mg/L 16mg/L 中介中介中介中介 32mg/L32mg/L32mg/L32mg/L 耐药耐药耐药耐药 20062006年年年年2mg/L 2mg/L 2mg/L 2mg/L 敏感敏感敏感敏感 4 4 4 48mg/L 8mg/L 8mg/L 8mg/L 中介中介中介中介 16mg/L16mg/L16mg/L16mg/L 耐药耐药耐药耐药VAN320111017048万古霉素对革兰阳性菌万古霉素对革兰阳性菌耐药变迁及对临床治疗影响耐药变迁及对临床治疗影响细菌主要发现MRSA1.抗菌活性良
15、好2.全球仅9株耐药菌株3.2010年国内监测未发现耐药菌株4.hVISA与VISA:临床意义仍存争议概念检测尚无标准缺乏好的回顾研究不同研究结果不一肠球菌耐粪肠球菌:0.3-1.1%;耐屎肠球菌:3.5%-4.1%(我国)PRSP未检出耐万古霉素的肺炎链球菌和溶血链球菌其他迄今全球未报道耐万古霉素的艰难梭菌、李斯特菌、棒状杆菌等阳性菌PRSP=青霉素耐药的肺炎链球菌MIC4mg/LVRSA:VRSA:万古霉素耐药金黄色葡萄球菌万古霉素耐药金黄色葡萄球菌万古霉素耐药金黄色葡萄球菌万古霉素耐药金黄色葡萄球菌VISA:VISA:万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌万古霉素中
16、介敏感金黄色葡萄球菌万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌HVRSA:HVRSA:万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌(HETERO-(HETERO-VRSA)VRSA)各国判断金黄色葡萄球菌万古霉素耐药折点不完全相同各国判断金黄色葡萄球菌万古霉素耐药折点不完全相同各国判断金黄色葡萄球菌万古霉素耐药折点不完全相同各国判断金黄色葡萄球菌万古霉素耐药折点不完全相同:美国美国美国美国CLSI2006 CLSI2006 年的新标准规定年的新标准规定年的新标准规定年的新标准规定MIC16 G/MLMIC16 G/ML为耐
17、药为耐药为耐药为耐药,4,48 G/ML 8 G/ML 为中介为中介为中介为中介,2 G/ML,2 G/ML为敏感为敏感为敏感为敏感英国英国英国英国BSAC BSAC 及瑞典及瑞典及瑞典及瑞典SRAG SRAG 标准标准标准标准,MIC8 G/ML,MIC8 G/ML即为耐药即为耐药即为耐药即为耐药万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌分为3种:hVRSA hVRSA 是指亲代菌株对万古霉素敏感是指亲代菌株对万古霉素敏感是指亲代菌株对万古霉素敏感是指亲代菌株对万古霉素敏感,但含有对万古霉素中介甚至完但含有对万古霉素中介甚至完但含有对万古霉素中介甚至完但含有对万古霉素中介甚至完全耐药的亚克隆全耐药的
18、亚克隆全耐药的亚克隆全耐药的亚克隆,出现频率为出现频率为出现频率为出现频率为1010-6-6或以上或以上或以上或以上,可用万古霉素选择平板筛选出可用万古霉素选择平板筛选出可用万古霉素选择平板筛选出可用万古霉素选择平板筛选出来来来来,并且在无抗生素的培养基上连续培养并且在无抗生素的培养基上连续培养并且在无抗生素的培养基上连续培养并且在无抗生素的培养基上连续培养9 d9 d以上耐药性保持稳定以上耐药性保持稳定以上耐药性保持稳定以上耐药性保持稳定 。hVRSA hVRSA 是在万古霉素药物平板上反复筛选出来的亚克隆是在万古霉素药物平板上反复筛选出来的亚克隆是在万古霉素药物平板上反复筛选出来的亚克隆是
19、在万古霉素药物平板上反复筛选出来的亚克隆,存在体外诱存在体外诱存在体外诱存在体外诱导的因素导的因素导的因素导的因素,大部分大部分大部分大部分hVRSA hVRSA 是通过回顾性研究发现的是通过回顾性研究发现的是通过回顾性研究发现的是通过回顾性研究发现的,其临床意义仍不其临床意义仍不其临床意义仍不其临床意义仍不明确。明确。明确。明确。美国美国美国美国CDCCDC规定规定规定规定hVRSA hVRSA 目前仅用于实验室研究目前仅用于实验室研究目前仅用于实验室研究目前仅用于实验室研究,结果不作为临床报告。结果不作为临床报告。结果不作为临床报告。结果不作为临床报告。万古霉素专家共识万古霉素专家共识共识
20、背景及概述共识背景及概述1药理学及血药监测药理学及血药监测2微生物学及药敏微生物学及药敏3MRSAMRSA诊治诊治4MRSAMRSA诊治诊治4使用疗程使用疗程5MRSA感染治疗感染治疗MRSA诊治儿科其他骨关节感染感染性心内膜炎皮肤及软组织感染中性粒细胞减少伴发热中枢神经系统感染血流感染肺炎经验性抗经验性抗经验性抗经验性抗MRSAMRSA治疗指征治疗指征治疗指征治疗指征一、社区获得性肺炎一、社区获得性肺炎(CAP)其他:当地检出率高、有MRSA感染或定植病史、与感染患者有密切接触史 静脉毒瘾 从事身体密切接触的某些体育运动的运动员(如:橄榄球)群聚/不健康的生活方式如军营中的士兵、监狱中的犯人
21、免疫功能低下或罹患多种严重基础疾病流感并发细菌性肺炎重症肺炎,且影像学呈现坏死性肺炎危险因素GRAFFUNDER EM,VENEZIA RA.Risk factors associated with nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)infection including previous use of antimicrobials J.J Antimicrob Chemother,2002,49(6):999-1005.万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)J.中国新药与临床杂志,2011,30(8):
22、e561-573.经验性抗经验性抗经验性抗经验性抗MRSAMRSA治疗指征治疗指征治疗指征治疗指征二、医院获得性肺炎二、医院获得性肺炎(HAP)其他:当地检出率高、有MRSA感染或定植病史、与感染患者有密切接触史 严重脓毒症或脓毒症休克 下呼吸道分泌物涂片镜检见到革兰阳性球菌 近3月内接受抗菌药物治疗史 机械通气治疗5天年龄65岁 长期住院特别是长期住ICU,或来自护理院者,或近90天曾住院2次以及在门诊接受化疗、透析和伤口处理者 危险因素具备 2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)J.中国新药与临床杂志,2011,30(8):e561-573.
23、PEA F,VIALE P.The Antimicrobial therapy puzzle:could pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships be helpful in addressing the issue of appropriate pneumonia treatment in critically ill patients?J.Clin Infect Dis,2006,42(12):1764-1771.三、三、PRSPPRSP=青霉素耐药的肺炎链球菌青霉素MIC4mg/ml时对内酰胺类严重过敏者如果存在PRSP风险(如发病前3个
24、月内用过抗生素)住院(包括住ICU)的重症CAP患者治疗指征经验性抗MRSA治疗耐药肠球菌肺炎的指征:万古霉素仅可用于 内酰胺酶阳性、青霉素耐药的粪肠球菌确诊者,但此种情形很少见 万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)J.中国新药与临床杂志,2011,30(8):e561-573.MRSA感染治疗用药感染治疗用药 万古霉素治疗肺炎特别是万古霉素治疗肺炎特别是万古霉素治疗肺炎特别是万古霉素治疗肺炎特别是HAP(HAP(含含含含VAP)VAP)要求谷浓度达到要求谷浓度达到要求谷浓度达到要求谷浓度达到15mg/l20mg/l15mg/l20mg/l 肾功能正常者给药剂量肾功能正常者给药剂量肾功能
25、正常者给药剂量肾功能正常者给药剂量15-20mg/kg q8-12h15-20mg/kg q8-12h感染类型治疗类型推荐CAP经验性联合MSSA敏感药物*直至鉴定为MRSA时改用万古霉素PRSP(分离率10%)目标性肺炎链球菌青霉素MIC 4mg/l,不作为经验性治疗HAP经验性适用于近3月内未使用过糖肽类药物者目标性MRSA对万古霉素MIC2 mg/L者*敏感药物=苯唑西林、双氯西林、头孢唑啉等MRSA感染治疗感染治疗MRSA诊治儿科其他骨关节感染感染性心内膜炎皮肤及软组织感染中性粒细胞减少伴发热中枢神经系统感染血流感染肺炎血流感染的经验治疗:成人血流感染的经验治疗:成人感染类型治疗推荐危
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