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UGRP1与成人隐匿性自身免疫性糖尿病的相关性.pdf
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1、安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2023 Ma y;58(5)863网络出版时间:2023-04-21 10:17:21 网络出版地址:h t t ps:/k n s.c n k i.n et/k c ms/d et a il/34.1065.R.20230420.1341.026.h t mlUGRP1与成人隐匿性自身免疫性糖尿病的相关性王丹,马珊珊,徐甜,左春林摘要 目的 探讨子宫球蛋白相关蛋白l(UGRP l)与成人 隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的相关性。方法选取 124例受试者,其中LADA患者45例为LADA组,2型糖
2、尿 病(T2DM)患者41例为T2DM组,无糖尿病的健康人38例 为对照组,分别比较3组间一般资料、糖尿病相关指标、血清 UGRP 1水平。采用Spea n n a n相关性分析血清UGRP 1与糖 尿病相关指标的关系。采用二元Lo g ist ic回归分析UGRP 1 是否为LADA发病的独立危险因素。采用ROC曲线分析探 讨UGRP 1在LADA中的诊断价值。结果3组间体质量指 数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FBG)及 餐后2 h血糖(2h P BG)、C肽(FCP)及餐后2h C肽(2h CP)、糖基化血红蛋白(HbAl c)、糖尿病抗体(GADAb、IA-
3、2、Zn T8)指标比较,差异有统计学意义(P 0.05)。LADA组 血清UGRP 1水平高于对照组及T2DM组,差异有统计学意 义(P 0.05)o Spea r ma n相关性分析结果显示,糖尿病患者 血清UGRP 1水平与FCP、2h CP、GADAb、阳性糖尿病抗体数 目相关。二元Lo g ist ic回归分析显示血清UGRP 1水平为 LADA发病的独立危险因素。ROC曲线分析结果提示 UGRP 1可作为诊断LADA较好的辅助指标。结论UGRP 1 可能与LADA的发病相关。关键词成人隐匿性自身免疫性糖尿病;子宫球蛋白相关蛋 白1;2型糖尿病中图分类号 R 587.1文献标志码A
4、文章编号1000-1492(2023)05-0863-05 d o i:10.19405/j.c n k i.issn l OOO-1492.2023.05.027成人隐匿性自身免疫性糖尿病(l a t en t a u t o immu n e d ia bet es in a d u l t s,LAD A)是一种缓慢进展的 1 型糖尿病(t y pe 1 d ia bet es mel l it u s,T1 DM),病理上表 现为胰岛炎,细胞免疫失调体现在Th l/Th 2比例失 衡及其分泌的白细胞介素-1|3(in t er l eu k in-1 p,IL-1B)、丫干扰素(in
5、t er f er o n-丫,INF-丫)、肿瘤坏死因子-a(t u mo r n ec r o sis f a c t o r-a,TNF-a)等细胞因子或其 他介质作用紊乱,最终致以凋亡为主的胰岛B细胞2022-12-17 接收基金项目:国家自然科学基金(编号=81270864)作者单位:安徽医科大学第一附属医院内分泌科,合肥230022 作者简介:王丹,女,硕士研究生;左春林,男,主任医师,硕士生导师,责任作者,E-ma il:zu o c h l 163.c o m破坏口-2。子宫球蛋白相关蛋白1(u t er o g l o bin-r el a t ed pr o t ein 1
6、,UGRP 1)是分子量约为10 k u的同源 二聚体分泌蛋白,人类UGRP 1基因定位于染色体 5q 31-q 34,一个包含哮喘、自身免疫性甲状腺病易感 基因座的区域S4。LADA与桥本甲状腺炎(Ha sh imo t o t h y r o id it is,HT)均为器官特异性自身免疫性疾 病,二者发病机制相似23,病理上均表现为大量 淋巴细胞浸润,分泌的细胞因子与凋亡相关,最终致 功能减退,同时外周血存在特异性抗体。前期研究 表明UGRP 1在HT患者外周血及甲状腺细胞 中高表达,可能参与HT的发病。该研究通过分析 LADA 患者与 2 型糖尿病(t y pe 2 d ia bet
7、es mel l it u s,T2DM)患者外周血UGRP 1水平的差异,探讨 UGRP 1与LADA的发病是否相关。1材料与方法1.1病例资料 选取2021年8月一2022年4月于 安徽医科大学第一附属医院就诊的124例受试者,其中45例LADA患者为LADA组,41例T2DM患者 为T2DM组,38例同年龄段无糖尿病的健康人作为 对照组。LADA纳入标准符合我国LADA诊疗中国 专家共识(2021版)推荐的诊断标准:糖尿病 起病年龄M18岁;胰岛自身抗体阳性;诊断糖 尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。同时具备上述 3项可诊断。T2DM纳入标准符合WHO(1999 年)T2DM诊断标准。排除
8、标准:合并HT、毒 性弥漫性甲状腺肿、系统性红斑狼疮、类风湿性关节 炎、干燥综合征等其他自身免疫性疾病者;妊娠 期及哺乳期女性;肿瘤患者;合并严重心、脑、肾病变患者;其他类型糖尿病患者;感染性疾 病患者。1.2主要试剂 受试者空腹血糖(f a st in g bl o o d g l u-c o se,FBG)及餐后 2 h 血糖(2 h o u r s po st pr a n d ia l bl o o d g l u c o se,2h P BG)采用氧化电极法检测,空腹C 肽(f a st in g C-pept id e,FCP)及餐后 2 h C 肽(2 h o u r s po
9、st pr a n d ia l C-pept id e,2h CP)、糖尿病抗体(GADAb、IA2、IAA、ICA、Zr f r a)采用化学发光法检测。用酶 联免疫吸附法检测血清UGRP 1水平,UGRP 1酶联864安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2023 Ma y;58(5)免疫试剂盒购自太康百睿生物科技有限公司。1.3实验室指标收集并记录各组受试者年龄、体 质量指数(bo d y ma ss in d ex,BMI)、收缩压(sy st o l ic pr essu r e,SBP)、舒张压(d ia st o l ic
10、pr essu r e,DBP)等临 床一般资料。入院后测定血清中FBG及2h P BG、FCP 及 2h CP、糖基化血红蛋白(g l y c o sy l a t ed h emo g l obin,HbAl c)、GADAb、IA-2、IAA、ICA、Zn T8 等指标。1.4统计学处理 采用SP SS 24.0软件进行数据 分析o计量资料符合正态分布的用 土 S表示,采用 方差分析及SNK-g检验进行组间比较,非正态分布 数值用M(咫,為)表示,采用Kr u sk a l-Wa l l is H检 验。计数资料用X检验、Fish er确切概率法进行组 间比较。采用Spea r ma n
11、相关性分析血清UGRP 1与 BMI、SBP、DBP、FBG 及 2h P BG、FCP 及 2h CP、HbAl c、GADAb、IA-2、Zn T8、阳性糖尿病抗体数目的 关系,二元Lo g ist ic回归分析LADA发病的影响因 素,R0C曲线分析UGRP 1在LADA中的诊断价值。P 0.05)o 3 组间 BMI、SBP、DBP、FBG、2h P BG、FCP、2h CP、HbAl c、GADAb、IA-2、Zn T8 指标比较,差 异有统计学意义(P 0.05)o 3组间血清UGRP 1水 平比较,差异有统计学意义(P 0.05);LADA组血 清UGRP 1水平高于对照组,差异
12、有统计学意义(P 0.05);LADA组血清UGRP 1水平高于T2DM组,差异有统计学意义(P 0.05)o 见表 1 o2.2 UGRP1与一般指标及糖尿病指标的相关性分 析Spea r ma n相关性分析结果显示,糖尿病患者血 清 UGRP 1 与 GADAb 阳性(r,=0.412,P 0.05)、阳 性糖尿病抗体数目匕=0.404,P 0.05)呈正相关,与 FCP(r,=-0.274,P 0.05)、2h CP(rs=-0.336,P 0.05)呈负相关,与 BMI、SBP、DBP、FBG、2h P BG、HbAl c、IA-2、Zn T8 无相关性。见表 2。2.3影响LADA发
13、病的二元Logistic回归分析以有无LADA为因变量(0=无,1=有),将单因素 Lo g ist ic回归分析中有统计学意义的指标UGRP 1、BMI、HbAl c、FCP、2h CP、FBG、2h P BG 纳入多因素 Lo g ist ic回归分析,结果显示血清UGRP 1及2h CP为 LADA发病的独立危险因素。见表3。2.4 UGRP1诊断LADA的ROC曲线分析UGRP 1在ROC曲线下面积为0.774(95%CI=0.681 0.867,P 0.001),约登指数最大值为 0.509,UGRP 1截断值为0.66 n g/ml,灵敏度为 80.0%,特异度为70.9%。结果提
14、示UGRP 1可作 为诊断LADA较好的辅助指标。见图1。3讨论UGRP 1主要表达在肺中,在甲状腺中也有表 达。众所周知,HT作为一种自身免疫性甲状腺 疾病,其发病机制虽未完全明了,但已知其甲状腺组 织浸润淋巴细胞,Th l细胞产生的细胞因子如IL-l|3、INF-Y、TNF-a刺激甲状腺细胞表面自杀相关因 子(f a c t o r a sso c ia t ed su ic id e,Fa s)的表达,最终 Fa s 与表1 3组间临床一般资料及糖尿病相关指标比较is,A/(P25,P75)项目对照组5=38)T2DM 组(n=41)LADA 组 5=45)F/x?值P值年龄(岁)47.
15、00(35.75,58.50)54.00(41.50,59.00)49.00(31.50,59.00)2.3280.312BMI(k g/m2)22.49 2.1424.73 3.51*22.38 3.30#7.7150.001SBP(mmHg)123.00(108.75,128.25)134.00(124.00,143.00)*127.00(114.50,135.00)*14.9970.001DBP(mmHg)68.00(65.00,75.25)7&00(71.50,90.00)*7&00(70.00,85.50)*20.5410.001FBG(mmo l/L)4.74(4.40,5.08)
16、8.64(6.92,10.62)*9.94(7.40,12.83)*66.7160.0012h P BG(mmo l/L)5.30(4.95,5.83)18.56(16.19,23.24)*22.83(19.51,26.57)*82.1110.001FCP(n g/ml)1.97(1.60,2.57)1.17(0.81,1.81)*0.40(0.10,0.84)*#56.9390.0012h CP(n g/ml)&47(7.59,9.68)2.64(1.98,4.09)*0.77(0.36,1.73)*#88.8670.001HbAl c(%)4.80(4.58,5.23)9.60(8.45,
17、10.70)*11.10(9.05,12.80)*80.7940.001GADAb(个)0036*96.2630.001IA-2(个)009*#14.7460.001IAA(个)0033.6480.107ICA(个)0022.3570.330Zn T8(个)0010*#16.8750.001UGRP l(n g/ml)0.57(0.50,0.65)0.60(0.50,0.72)0.88(0.66,2.51)*#26.6780.001与对照组比较:,P 0.05;与T2DM组比较:*P 0.05安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2023
18、Ma y;58(5)865表2 UGRP1与一般指标及糖尿病指标的相关性分析项目匚值p值BMI-0.0790.467SBP-0.0360.741DBP-0.1060.333HbAl c0.0190.860FCP-0.2740.0122h CP-0.3360.002FBG0.2080.0562h P BG0.2110.057GADAb0.4120.001IA-2-0.0110.916Zn T80.0580.593阳性糖尿病抗体数目0.4040.001图1 UGRP1诊断LADA的ROC曲线分析Fa s 配体(f a c t o r a sso c ia t ed su ic id e l ig
19、a n d,Fa s L)结合 导致甲状腺细胞凋亡。因此IL-1P通过Fa s/Fa sL 通路诱导甲状腺细胞凋亡在其发病过程中起重要作 用问。前期研究结果表明.IL-l p可诱导甲状腺细 胞凋亡以及UGRP 1高表达,UGRP 1与Fa s及人类 白细胞抗原-DR在甲状腺细胞中共表达,UGRP 1 和Fa s表达受IL-l p调控Z,UGRP 1在HT患者外 周血及甲状腺细胞中高表达,提示UGRP 1可 能作为一种抗炎因子介导自身免疫反应,参与上述 凋亡途径,致HT发病。UGRP 1功能未知但与炎症 相关,其是否参与LADA的发病值得进一步研究。LADA作为免疫介导性T1DM的一个亚型,其
20、自身免疫过程较温和,胰岛P细胞衰竭的进展较 慢问。由于LADA起病缓慢,最初不需要胰岛素治 疗,根据临床表现识别LADA较为困难,这导致其常 被误诊为T2DM0由于误诊,不合适的治疗方法可 能会加速LADA患者的自身免疫过程并致胰岛P 细胞进一步损害。因此,为制定个体化治疗策 略,减缓胰岛P细胞损失,早期、正确识别LADA尤 为重要。本研究结果显示,LADA患者BMI.SBP低于 T2DM患者,提示LADA患者表现出较少的代谢综 合征迹象,这提示对临床中体型偏瘦的年轻患者需 警惕LADA的可能。多因素Lo g ist ic回归分析表明 UGRP 1是LADA发病的独立危险因素,ROC曲线分 析
21、提示UGRP 1可作为诊断LADA的较好指标,当 UGRP 1 M0.66 n g/ml时,诊断LADA的灵敏度和特 异度分别为80.0%,70.9%。众所周知,LADA的病 因及发病机制复杂,至今尚未完全阐明,已有研 究mm表明,UGRP 1表达可受Th l.Th 2.IL-5细胞 因子的调控,提示UGRP 1可能参与LADA发病的自 身免疫过程。UGRP 1作为一种分泌蛋白,推测LA-DA患者外周血中显著升高的UGRP 1可能来源于 免疫受损的胰岛P细胞,最终与胰岛P细胞凋亡相 关,参与LADA的发病机制。故UGRP 1可能作为识 别LADA的一项较好指标。同时.UGRP 1与GAD-Ab
22、阳性、阳性糖尿病抗体数目呈正相关,与C肽呈 负相关,有研究3表明,GADAb滴度越高及阳性糖 表3影响LADA发病的二元Logistic回归分析项目单因素分析多因素分析p值OR 值(95%CZ)p值p值OR 值(95%CZ)P值BMI-0.1350.874(0.769-0.993)0.0380.0021.002(0.823-1.220)0.986SBP-0.0090.991(0.966 1.017)0.503-DBP0.0151.015(0.982-1.049)0.379-FBG0.2731.313(1.163-1.483)0.001-0.0930.911(0.700-1.18 7)0.490
23、2h P BG0.2101.234(1.139 1.337)0.0010.0421.043(0.880-1.236)0.630FCP-2.2730.103(0.045-0.234)0.0010.1221.129(0.188-6.774)0.8942h CP-1.1880.305(0.182-0.510)0.001-1.1240.325(0.127-0.828)0.018HbAl c0.4871.627(1.359-1.949)0.0010.1271.135(0.799-1.612)0.479UGRP 10.9092.481(1.495 4.117)0.0011.0032.726(1.210-6
24、.145)0.016866安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2023 Ma y;58(5)尿病抗体数目越多,LADA病情越重,C肽水平越 低,可更快进展为胰岛素依赖,提示UGRP 1水平在 一定程度上可用于LADA的病情评估。由于临床中 糖尿病抗体阳性率低,LADA误诊率高,提示或可 进行外周血UGRP 1、糖尿病抗体和C肽联合检测来 提高LADA的检出率,对于LADA的早期诊断、病情 评估及预后均具有一定的价值。本研究尚存在不足之处,样本量较少且非多中 心研究,未动态观察LADA不同病程的变化,未对 LADA患者的胰腺进行UGRP 1
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