鼻咽癌的免疫与靶向治疗_闫杰成.pdf
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1、鼻咽癌的免疫与靶向治疗闫杰成,彭玲巧,庄佳丰,黄 静*(广东医科大学附属医院肿瘤科,湛江 510095)摘要:鼻咽癌的发生与EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)密切相关,当前临床主要运用单纯放疗或同步放化疗对鼻咽癌开展治疗。虽然该方法对放化疗敏感的患者有效,但是局部晚期或远处转移的鼻咽癌患者预后仍然不佳。随着近年来免疫治疗和分子靶向治疗的发展,过继性细胞疗法、免疫检查点以及多分子靶向治疗逐渐成为鼻咽癌临床治疗的研究热点。本文就鼻咽癌的免疫治疗和靶向治疗两方面展开综述,以期为鼻咽癌治疗手段和药物的发展提供一定依据。关键词:鼻咽癌;Epstein-Barr病毒;免疫治疗;分子靶
2、向治疗Immune and targeted therapy for nasopharyngeal carcinomaYAN Jiecheng,PENG Lingqiao,ZHUANG Jiafeng,HUANG Jing*(Department of Oncology,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 510095,China)Abstract:Nasopharyngeal carcinoma is closely related to Epstein-Barr virus(EBV)and is cur
3、rentlyclinically treated with radiotherapy alone or concurrent radiotherapy.Although this approach is effective inpatients who are sensitive to radiotherapy,the prognosis for patients with locally advanced or distant metastaticnasopharyngeal cancer remains poor.With the development of immunotherapy
4、and molecular targeting therapyin recent years,peripatetic cell therapy,immune checkpoints and multi-molecular targets and pathways havegradually become hot spots in the clinical treatment of nasopharyngeal carcinoma.This paper reviews theimmunotherapy and targeted therapy for nasopharyngeal carcino
5、ma,with a view to provide a basis for thedevelopment of therapeutic tools and drugs for nasopharyngeal carcinoma.Key Words:nasopharyngeal carcinoma;Epstein-Barr virus;immunotherapy;molecularly targeted therapy鼻咽癌是一种与EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)密切相关的恶性肿瘤,在中国华南地区及东南亚患病率较高1。国际癌症研究机构的相关数据表明,每年被诊断为鼻咽癌的患者
6、约有129 000例,死亡率高达0.8%2。目前,关于鼻咽癌的治疗方式主要包括单纯放疗或同步放化疗,且随着放疗技术与化疗方案的不断发展与完善,通过放疗技术治疗早期鼻咽癌的生存率已达到90%以上3,4。然而,由于鼻咽癌的局部复发和转移的发生,放化疗方案仍存在较高的失败率。有研究发现,鼻咽癌的靶向和免疫治疗可产生较为持久的临床反应,具有可以在不破坏机体免疫环境结构和功能的前提下发挥抗肿瘤作用的特点,可能为鼻咽癌的治疗提供新的前景5。本文总结了目前免疫及生物靶向治疗在鼻咽癌中的研究进展,以期为开发新的临床有效的鼻咽癌治疗策略提供一定的理论基础。1 免疫治疗EB病毒在鼻咽癌的发生与发展过程中具有重生命
7、的化学,2023,43(5):674-doi:10.13488/j.smhx.20220998收稿日期:2022-12-29第一作者:E-mail:*通信作者:E-mail:要作用,同时也为鼻咽癌的免疫治疗创造了一定的机会。现有的免疫疗法主要通过免疫效应细胞识别抗原,进而活化和增强机体的免疫系统,实现对肿瘤细胞的抑制和杀灭,主要的治疗手段包括过继性细胞疗法、免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗等。1.1 过继性细胞疗法过继性细胞疗法又称细胞治疗,主要指从鼻咽癌患者体内提取具有活性的免疫细胞,经过体外筛选和扩增,诱导产生具有高度特异性抗肿瘤活性的免疫细胞,再将其输入患者体内从而实现抗肿瘤作用6,主要可分为
8、自体淋巴因子激活的杀伤细胞、自体肿瘤浸润性淋巴细胞、自然杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer,CIK)、树突状细胞(dendritic cell,DC)以及细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)等7。由于T细胞与EB病毒抗原具有高亲和性,且能在体外高效扩增,因此在临床实践中的应用较为广泛。Louis等8在期临床试验中使用细胞疗法治疗23例EB病毒阳性的难治性鼻咽癌患者时发现,接受过继性T细胞疗法的患者EB病毒DNA拷贝数显著降低,CTL细胞数量明显增高,部分患者对化疗的敏感性也得到了改善,整个研究队列的总生存率在1年时
9、达到了87%。这提示过继性T细胞疗法对复发或难治性鼻咽癌患者是安全有效的,并能够带来长期的临床益处。鼻咽癌细胞中的EB病毒可表达四种蛋白质产物,包括潜伏膜蛋白1(latent membrane protein 1,LMP1)、潜伏膜蛋白2(latent membrane protein 2,LMP2)、核抗原1以及转录的核内小RNA。AdE1-LMP多聚体是一种编码潜伏膜蛋白1、潜伏膜蛋白2和核抗原1相关表位的新型腺病毒载体,有学者在24名鼻咽癌患者中利用AdE1-LMP多聚体扩增T细胞,其中有超过70%的患者成功扩增了EB病毒特异性T细胞,与未接受T细胞治疗的患者相比,总生存期中位数从220
10、天增加到了523天,因此AdE1-LMP多聚体的过继免疫治疗有望为鼻咽癌患者提供新的临床治疗策略9。化疗手段结合过继性CTLs治疗在延缓、稳定鼻咽癌进程中也表现出较好的治疗效果。Chia等10为了评估化疗结合EB病毒-CTL治疗的安全性和有效性,纳入38例患者开展临床试验,其中接受化疗联合CTL治疗方案的患者的应答率高达71.4%,两年和三年总生存率分别为62.9%和37.1%,显著高于接受PGC-5-FU和PGC方案治疗的患者。更为重要的是,与PGC组17.7个月和PGC-5-FU组21.4个月相比,GC-CTL治疗组的患者中位总生存率达到了29.9个月,该研究为化疗联合或不联合CTL治疗的
11、随机临床研究奠定了基础。然而,Wang等11发现,虽然在经过CTL治疗后,鼻咽癌患者的2年总生存率达到了60%以上,但仍有相当一部分患者未能从中获益,这可能与患者间不同的T细胞受体序列有关。CIK细胞是人外周血单核细胞在体外诱导获得的一种特异质免疫细胞,目前已被广泛应用于多种实体肿瘤的治疗中12。在一项病例报道中,研究者采用传统放化疗联合DC-CIK免疫疗法,对术后的鼻咽癌患者进行治疗。在跟踪随访的13年间,患者未出现肿瘤复发或转移,并且无严重不良反应,提示了CIK免疫治疗在鼻咽癌中的潜在应用价值13。另有研究通过纳米材料将TNF-基因转入CIK细胞,从而进一步发挥对鼻咽癌细胞生长的抑制作用1
12、4。值得注意的是,有学者在对比输入CIK细胞治疗联合化疗与单纯性化疗方案对鼻咽癌患者的疗效时发现,联合CIK细胞与化疗方案治疗患者的总生存期和无进展生存期显著高于单纯性化疗组,而且在肿瘤侵袭性较强(T3/4)或TNM晚期的鼻咽癌患者中差异更加明显,这可能得益于CIK细胞治疗与化疗的协同效应。同时,该研究还发现,CIK细胞治疗是鼻咽癌患者生存的独立预后因素。因此,化疗结合CIK细胞治疗或许可成为鼻咽癌治疗的一项新选择15。1.2 免疫检查点抑制剂免疫检查点分子是T细胞实现其免疫功能所必需的负性免疫调节蛋白。在肿瘤患者体内,由于T细胞免疫检查点表达增加,削弱了T细胞靶向肿瘤细胞的免疫功能,进而导致
13、免疫逃逸现象的发生16。目前,有关免疫检查点的研究主要集中于细胞程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)、细胞程序性死亡配体1(programmed cell death 1闫杰成,等.鼻咽癌的免疫与靶向治疗 675 ligand 1,PD-L1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)等17。PD-1主要表达于活化的T细胞表面,肿瘤细胞表面的PD-L1在与PD-1结合后实现了对T细胞免疫功能的调控,靶向PD-1/PD-L1已成为转移性头颈鳞状细胞癌的首选治疗方案之一18。
14、卡瑞利珠单抗是一种具有高度亲和力的人源化PD-1抑制剂。有学者在两项期实验中分别研究了卡瑞利珠单抗在复发性或转移性和早期鼻咽癌患者中的诊疗效果,结果发现,卡瑞利珠单抗在治疗复发或转移性鼻咽癌时表现出了安全有效的治疗结果,在22名患者中有20人(91%)获得了总体缓解,且耐受性较好,与吉西他滨和顺铂联用时毒性可控19。派姆单抗作为人源化的抗PD-1单克隆抗体,能够靶向PD-1并有效阻断与配体的结合,2014年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准其用于治疗晚期或不可切除的恶性黑色素瘤20。Hsu等21纳入27名患者展开非随机性、多组别的期临
15、床研究,结果显示,患者的疾病控制率高达77.8%,中位反应持续时间为10.8个月,免疫相关的3-4级不良事件占比为14.8%。通过评估患者的反应率和不良反应发生情况,派姆单抗被证实在复发或转移性鼻咽癌中具有较好的抗肿瘤活性和安全性。有研究表明,在复发或转移的鼻咽癌患者中,与单纯化疗相比,抗PD-1治疗加上吉西他滨和顺铂的一线治疗方案展现出了更好的治疗效果以及更好的耐受性,因此抗PD-1疗法有望成为该类鼻咽癌患者的治疗新标准22。CTLA-4又名CD152,是一种具有激活T细胞表达功能的膜蛋白,对T细胞增殖起负调节作用,其中伊匹单抗作为一种抗CTLA-4抗体已获FDA批准应用,被证明对晚期转移性
16、恶性黑色素瘤患者有显著的治疗效果,且拥有较好的安全性23。Fukuda等24在26例鼻咽癌患者中展开研究,评估CTLA-4在鼻咽癌中的表达情况及其治疗的有效性和安全性。通过免疫组化法,研究者在88.4%的病例中观察到CTLA-4的表达,并发现淋巴细胞中CTLA-4的表达程度与EB病毒相关,揭示了CTLA-4的高表达与恶化疾病进展、缩短总生存期之间的紧密关系。目前,相较于细胞免疫治疗,免疫检查点抑制剂的临床研究更为成熟,应用更加广泛,进一步的-期试验正在开展中,以明确临床治疗效果,充分确定制剂安全性,并优化药物组合和给药时间,从而为难治性或复发性鼻咽癌的临床治疗提供新的策略25。1.3 肿瘤疫苗
17、肿瘤疫苗又称癌症疫苗,主要通过诱导鼻咽癌患者免疫T细胞的产生,从而发挥杀伤作用,是一种机体主动免疫的过程26,27。树突状细胞具有肿瘤抗原提呈能力,可以显著活化T细胞。EB病毒表达的潜伏膜蛋白2是最近几年新发现的恶性肿瘤相关分子,在恶性肿瘤的发生发展过程中起到重要作用。潜伏膜蛋白2作为CD8+T细胞识别的潜在靶标,在鼻咽癌晚期患者体内表达水平较高,能够诱导CTL反应,常用于抗原激活免疫反应28。Ge等29研究发现,rAd-LMP2疫苗诱导的潜伏膜蛋白2特异性CTL对表达EB病毒-潜伏膜蛋白2的鼻咽癌细胞具有选择性的杀伤作用,其免疫应答反应可能涉及两种独立但互补的途径:穿孔素/颗粒酶以及Fas/
18、FasL通路,这将为基于EB病毒-潜伏膜蛋白2的疫苗开发提供新的参考。有研究发现,树突状细胞疫苗诱导的CTL比肽疫苗多五倍,明显抑制了肿瘤生长,证明树突状细胞疫苗诱导的瘤内CTL具有显著的抗肿瘤能力30。另有研究表明,利用潜伏膜蛋白2脉冲构建的树突状细胞疫苗能够显著活化抗原表位特异性CD8+T细胞应答,对于鼻咽癌的治疗具有潜在的可行性31。Si等32为确定树突状细胞疫苗的剂量,开展了一项期临床试验,试验结果表明,疫苗总体耐受性良好,高剂量的疫苗能够显著提高外周CD3+、CD4+细胞的数量,并产生有效的抗肿瘤反应,因此研究者建议在期研究中采用高剂量(21011vp)试验以进一步明确该疫苗接种的长
19、期效果。DNA疫苗也能通过编码肿瘤抗原,从而抑制肿瘤的生长和转移。Lin等33通过在C57BL6/J小鼠皮下或尾静脉注射表达LMP1的细胞建立鼻咽癌动物模型,进而应用该模型评估潜伏膜蛋白1疫苗的治疗潜力,结果表明,潜伏膜蛋白1疫苗能明显抑制动物体内的肿瘤生长与转移,这可能与潜伏膜蛋白1疫苗诱导了更多数量的活化CTL和潜伏膜蛋白1特异性T淋巴细胞有关。676 生命的化学 2023年43卷5期综述2 靶向治疗靶向治疗药物基于抗体或配体与肿瘤细胞上的靶位特异性结合,进而阻断下游与癌症发展有关的信号通路34。随着对鼻咽癌发病机制中相关信号通路研究的逐渐深入,鼻咽癌的靶向治疗方法也得到了长足的发展。2.
20、1 表皮生长因子受体表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor,EGFR)又名ErbB1和HER1,是一种存在于细胞表面的型跨膜糖蛋白,其信号通路如图1所示35。EGFR信号在调节细胞增殖、生长和分化中发挥着重要作用,其过表达或活性过度增加与恶性肿瘤的发生和发展关系密切36。在鼻咽癌患者中,EGFR突变多指向不良的预后37。因此,作为判断鼻咽癌病程发展的重要指标,EGFR也为晚期或复发的鼻咽癌患者提供了潜在的药物治疗靶点38。EGFR靶向的相关药物主要有单克隆抗体、EGFR酪氨酸激酶抑制剂以及抗体偶联药物等39。其中,EGFR单克隆抗体已经被广泛应用于临床
21、治疗中,其中西妥昔单抗、尼妥珠单抗和帕尼单抗等均已获得FDA批准,在治疗EGFR突变后的鼻咽癌晚期患者时表现出了较好的临床治疗效果40。西妥昔单抗又名IMC-C225,是目前临床上较为常用的抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体,最早于瑞士被批准用于对伊立替康不敏感的结肠癌患者,能够选择性地与EGFR受体结合,并竞争性阻断表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)和其他配体的结合,抑制酪氨酸激酶的活性,阻断细胞内信号的传导,从而在临床前实验中表现出较为广谱的抗肿瘤活性41。有研究表明,在局部晚期的鼻咽癌患者中,联合西妥昔单抗和化疗方案后2年的无进展生存率为86.5%42。此外
22、,西妥昔单抗可通过结合CD16促进自然杀伤细胞介导的抗体依赖性细胞毒性。研究者在用西妥昔单抗联合自体扩增自然杀伤细胞治疗鼻咽癌患者时发现,7名受试者中有3名患者的病情较为稳定,且未出现不可耐受的不良反应,表明在EGFR阳性鼻咽癌患者中联合西妥昔单抗和自然杀伤细胞治疗具有良好的临床价值42。Schuler等43在评估尼莫曲单抗和一线化疗对中国-期鼻咽癌患者的疗效时,发现接受尼莫曲单抗方案患者的长期生存率显著提高。最近的期非随机临床试验结果显示,抗体-偶联药物MRG003(包含抗EGFR人源化免疫球蛋白G1单克图1EGFR信号通路闫杰成,等.鼻咽癌的免疫与靶向治疗 677 隆抗体)对于EGFR阳性
23、的鼻咽癌患者具有良好的抗肿瘤效果与生物安全性,当剂量为2.5 mg/kg时大多数患者似乎都可以较好地耐受,但是最佳的给药方案以及MRG003的风险和效益比依然需要进一步的研究44。吉非替尼是一种已经上市的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,能够通过阻断ATP与EGFR细胞内酪氨酸激酶的结合,阻断信号的传递,实现靶向抑制肿瘤的作用45。虽然有研究表明,吉非替尼在头颈部鳞状细胞癌中可能存在剂量-反应关系46,但是在头颈部鳞状细胞癌中观察到的类似剂量-反应关系是否也适用于鼻咽癌患者仍有待进一步的研究探讨。2.2 血管内皮生长因子受体血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfac
24、tor receptor,VEGF)又称血管通透因子,是一种碱性的二聚体糖蛋白,由血管周围的细胞产生后经旁分泌途径作用于内皮细胞,在许多肿瘤组织中高度表达,并诱导刺激异常肿瘤血管的生成,而新形成的血管通路与肿瘤的生长、转移传播等过程密切相关。在鼻咽癌患者肿瘤组织中,VEGF的表达水平与肿瘤组织的微血管密度呈正相关47。血管内皮生长因子受体(vascular endothelialgrowth factor receptor,VEGFR)家族信号通路及其相关生理效应如表1和图2所示。有研究表明,VEGF表达水平较高的鼻咽癌患者对放疗的敏感性相对较低,且预后更差40。抗血管内皮生长因子作为鼻咽癌的
25、潜在治疗手段之一,近年来的相关药物研发进展迅速,发展出了包括VEGF-mAB、VEGF-TKI、重组人血管内皮抑制素等在内的多种靶向药物48,49。目前应用较广的VEGF/VEGFR抑制剂类药物如表2所示。VEGFR-2又名激酶插入区受体,是VEGFR的亚型之一,主要分布于血管内皮细胞、巨噬细胞和造血干细胞中,能够介导VEGF引起的血管内皮增生、内皮细胞迁移、增加血管通透性等,是VEGF的主要调控分子,目前已发展出贝伐单抗和雷珠单抗等靶向药物50。贝伐单抗是一种靶向VEGF的人源化单抗,作为美国第一个获批上市的肿瘤血管抑制类药物,于2004年被FDA批准应用于大肠癌的治疗51。Lee等52为了
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