环状核糖核酸与肾小球疾病.pdf
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1、综 述环 状 核 糖 核 酸 与 肾 小 球 疾 病雷静刘颖何平刘 大 军【摘 要】环 状 核 糖 核 酸()是 一 类 无末 端 多尾 和末 端 帽 子 结 构,通 过 共 价 闭 合 形 成 环 状 结 构 的 内 源 性 非 编码 ,具 有 稳 定 性、特 异 性 和 保 守 性 等 特 点,近 年 来 广 受 关 注。环 状 参 与 了 许 多 癌 症 和 非 癌 症 相 关 疾 病 的 发 生、发 展,如 肾 癌、胃 癌、心 血 管 疾 病、糖 尿 病 等,但 关 于 其 在 肾 脏 疾 病 中 的 作 用 研 究 较 少。本 文 系 统 回 顾 和 讨 论 了 环 状 在 肾 病、
2、特 发 性 膜 性 肾 病、局 灶 节 段 性 肾 小 球 硬 化、狼 疮 性 肾 炎、糖 尿 病 肾 病 这种 常 见 的 肾 小 球 疾 病 中 的 作 用 机 制,以 及 这 些 疾 病 潜 在 的 诊 断 标 志 物 及 治 疗 靶 点。【关 键 词】环 状 非 编 码 ;肾 小 球 疾 病;诊 断 标 志 物;治 疗 靶 点【基 金 项 目】年 辽 宁 省“揭 榜 挂 帅”科 技 攻 关 计 划 项 目(),辽 宁 省 重 点 研 发 计 划 指 导 计 划 项 目(),中 国 医 科 大 学 附 属 盛 京 医 院 人 才 项 目()【引 用 本 文】雷 静,刘 颖,何 平,等环
3、状 核 糖 核 酸 与 肾 小 球 疾 病上 海 医 学,():中 图 分 类 号:作 者 单 位:辽 宁 沈 阳,中 国 医 科 大 学 附 属 盛 京 医 院 肾内 科通 信 作 者:何 平,电 子 邮 箱 为 环 状 核 糖 核 酸()是 一 种 内 源 性 非 编码 ,其和端 共 价 闭 合 组 成 连 续 的 环 状结 构。通 过 外 显 子、内 含 子 及 转 运 (,)等 从 头 到 尾 剪 接 形成,广 泛 存 在 于 真 核 细 胞 中,其 具 有 许 多 微 (,)结 合 位 点,可 作 为 分 子“海绵”吸 附 以 发 挥 作 用。例 如,小 脑 变 性 相关 蛋 白反
4、义 转 录 物(,)含有 超 过 个 的 结 合 位 点,通 过 与 结 合,可 以 显 著 降 低 的 活性。除 了 作 为 的“海 绵”以 外,还 可 通 过 应 答 元 件(,)与 结 合,影 响 介导 的 靶 基 因 在 转 录 后 水 平 沉 默,调 节 的 表达 进 而 调 控 功 能 蛋 白 质 的 翻 译,因 此 也 被 称 为 竞争 性 内 源 性 (,)。参 与 许 多 肾 脏 疾 病 的 发 生、发展,如 急 性 肾 损 伤、狼 疮 性 肾 炎(,)等。此 外,也 可 作 为 聚 合 酶(,)转 录 的 正 调 控 因子,促 进 基 因 的 表 达。因 此,作 为 转 录
5、 及转 录 后 调 节 因 子,在 细 胞 中 可 刺 激 或 抑 制 内 源 性 的 表 达。另 外,作 为 单 链 ,还 可 以 与 目 标 的非 翻 译 区(,)结 合 以 调 节 其 表达,以 及 参 与 较 大 的 或 蛋 白 复 合 物 的 组装 。一 些 还 可 作 为 信 使 ()指 导 蛋 白 质 的 翻 译。因 此,对 相 关 性 疾 病 具 有 调 控 作 用。目 前,临 床 上 对 于 肾 小 球 疾 病 的 诊 断 主 要 依靠 肾 穿 刺 活 组 织 检 查(活 检),然 而 肾 活 检 为 侵 入性 检 查,风 险 大,易 出 血,而 且 难 以 多 次 重 复
6、检 查。随 着 二 代 测 序 等 技 术 的 发 展,越 来 越 多 的 研 究 报道,参 与 肾 病(,)、特 发 性 膜 性 肾 病(,)、局 灶 节 段 性 肾 小 球 硬 化(,)、和 糖 尿 病 肾 病(,)等 肾 小球 疾 病 的 发 生、发 展,或 可 提 供 潜 在 的 诊 断 标 志 物及 治 疗 靶 点。因 此,从 的 角 度 研 究 肾 小球 疾 病 的 发 病 机 制 及 治 疗 方 案 具 有 重 要 意 义。犮犻狉 犮 犚 犖 犃与 原 发 性 肾 小 球 疾 病 与 是 一 种 常 见 的 免疫 复 合 物 介 导 的 肾 小 球 肾 炎,约 占 肾 小 球 疾
7、 病 中的 。的 病 理 机 制 主 要 为 去 糖 基 化 (,)的 异 常合 成,可 单 独 或 形 成 免 疫 复 合 物 沉 积 在 ,肾 脏 系 膜 区,造 成 系 膜 细 胞 的 增 生 和 间 质 沉 积,导致 肾 脏 纤 维 化。有 研 究筛 选 出 患 者 与健 康 对 照 者 血 清 中 差 异 表 达 的 、和 ,并 构 建 了 的 网 络,经 生 物 信 息 学 分 析 发 现,相 关 基 因通 过 参 与 含 氮 化 合 物 代 谢 过 程、反 应 元 件蛋 白 结 合 过 程,以 及 乙 型 肝 炎、朊 病 毒 和 人细 胞白 血 病 病 毒感 染 等 过 程 参
8、与 的 疾 病 进 展,其 中 表 达 下 调,涉 及 样 受 体信 号 通 路;表 达 上 调,涉 及 矿 物 质吸 收 途 径;表 达 下 调,涉 及 免 疫反 应 中 的 中 性 粒 细 胞 激 活;表 达 上调,涉 及 细 胞 对 铜 离 子 的 反 应。这 为 研 究 的 潜 在 发 病 机 制 提 供 了 一 种 新 的 观 点。此 外,有研 究 者 对 的 其 他 体 液 中 差 异 表 达 的 进 行 了 研 究。外 泌 体 是 由 许 多 不 同 类 型的 细 胞 产 生 的 囊 泡,参 与 细 胞 间 的 信 号 转 导。外泌 体 携 带 多 种 不 同 的 物 质,如 细
9、 胞 因 子 和 等,被 认 为 是 疾 病 的 生 物 标 志 物 和 预 测 预 后 的 生物 因 子。等 在 患 者 尿 液 外 泌 体 中发 现 了 个 差 异 表 达 的 ,其 中 有 个上 调,如 :、:、:等。:和 :参 与 的 表 达 调 控,而 过 表 达 能 够 使 ,半 乳 糖 转 移 酶(,)的 内 源 性 表 达 显 著降 低,使 糖 基 化 发 生 异 常;:可 能 同 时 作 为 和 的 “海 绵”抑 制 的 表 达,可 通 过 抑 制型 胶 原 蛋白 抑 制 纤 维 化,因 此,上 述 过 表 达 的 会 加 重 肾 小 管 间 质 纤 维 化 程 度。这 些
10、结 果 均 提 示 参 与 的 发 生 与 发 展,因 此 有 希 望通 过 抗 药 物 来 靶 向 抑 制 酶 的 水 平 以 治 疗 。与 的 病 理 特 征 是 大 量的 免 疫 复 合 物 沉 积 在 上 皮 细 胞 下,以 及 沿 着 肾 小球 毛 细 血 管 环 周 边 的 免 疫 球 蛋 白()和 补 体 颗粒 沉 积。其 发 病 机 制 主 要 是 由 于 补 体 激 活 及 足 细胞 膜 上 特 异 性 抗 体 抗 磷 脂 酶 受 体、型 血 小 板域 蛋 白 等 形 成 免 疫 复 合 物。近 些 年 来,关 于 的 病 理 生 理 机 制 研 究 已 深 入 至 基 因
11、和 分 子 水平。有 研 究 发 现,与 正 常 人 相 比,患 者 外周 血 中 表 达 显 著 上 调,与 和 有 许 多 结 合 位 点,可 调 控 家 族 的 表 达,而 和 的 过 表 达 会 激 活 信 号 通 路,并 诱 导 小 鼠 肾 足 细 胞 中联 蛋 白()的 核 转 位。同 时,和 的 异 位 表 达 还 可 导 致 足 细 胞 骨 架 错乱 和 足 细 胞 损 伤。因 此,通 过 调 控 家 族 参 与 中 足 细 胞 的 损 伤 过程。采 用 曲 线 及 临 床 指 标 进 行 分 析,结 果 提示,可 作 为 的 特 异 性 诊 断 标 志;转 录 的 基 因 区
12、 域 包 含犕 犃 犚 犓、犖 犉 犃 犜等 基 因 版,其 也 是 环 孢 素 和 他 克 莫 司 的 治疗 靶 点,故 也 有 望 成 为 的 治 疗靶 点。等 研 究 发 现,在 血 管 紧 张 素导致 的 足 细 胞 凋 亡 与 膜 性 肾 病 肾 组 织 内,水 平 均 显 著 升 高。进 一 步 深 入 研 究 发 现,能 够 通 过 抑 制 水 平上 调 的 表 达,进 而 促 进 足 细 胞 凋 亡。以上 均 参 与 足 细 胞 的 损 伤,有 可 能 是 潜 在 的 生 物 标 志 物。此 外,等 在 患 者 血 清 和 尿 液 外 泌体 中 分 别 发 现 了 个 和 个
13、差 异 表 达 的 ,这 些 大 部 分 来 源 于 内 含 子,相关 的 基 因 包 括 一 些 核 仁 小 (,)基 因,如 、等。是 的 前 体,因 此,推 测 在 基因 水 平 上,这 些 内 含 子 源 性 的 通 过 编 码 的 表 达 实 现 在 转 录 和 转 录 前 修 饰 ,调 节 基 因 表 达,参 与 调 控 的 病 理 过程。其 中,血 清 外 泌 体 中 差 异 表 达 的 :促 使 靶 基因 ()显 著 上 调,从 而 参 与 中 免 疫 复 合 物 的 形 成。血 浆、尿 液 及 肾 组 织 中的 特 异 性 可 能 对 该 病 的 诊 断 和 治疗 具 有 潜
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- 环状 核糖核酸 肾小球 疾病
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