黑色素的生成代谢机制及研究方法进展.pdf
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1、 1194第 53 卷第 10 期2023 年 10 月Vol.53 No.10Oct.2023日 用 化 学 工 业(中英文)China Surfactant Detergent&Cosmetics Received:September 8,2022;Revised:September 24,2023.*Corresponding author.Tel.:+86-18611801510,E-mail:.2022年北京工商大学科研能力提升项目DOI:10.3969/j.issn.2097-2806.2023.10.011Progress in metabolic mechanism and r
2、esearch methods of melanin productionXiaoyuYang1,JinjunLiu2,LeiLiu1,*,CongfenHe1,YongxianBi2,HaoLi2(1.Beijing Key Laboratory of Plant Resources Research and Development,School of Chemistry and Materials Engineering,Beijing Technology and Business University,Beijing 100048,China;2.Zhejiang Yige Enter
3、prise Management Group Co.,Ltd,Hangzhou,Zhejiang 310000,China)Abstract:With the development of the times,the market demand of whitening agent is increasing day by day,which has a high development value.Skin color mainly depends on the proportion of true melanin and brown melanin,as well as the numbe
4、r,size,distribution and degree of melanization of melanosomes,so the development of whitening active substances mainly depends on the process of melanin production.Based on this,this paper focuses on the literature reports in the past few years,summarizes and discusses the latest progress in the reg
5、ulation process of melanin production in five steps,and summarizes the key regulation signal pathways,important markers and their detection methods from the regulation mechanism.It provides a theoretical basis for the development of whitening products from a more comprehensive and specific perspecti
6、ve.Finally,with reference to the action mechanism of different stages of melanogenesis,the different ways and current research progress of the development of whitening active components are summarized.The combined use of whitening active ingredients can play a greater whitening effect to a certain e
7、xtent,and it has gradually become the development trend of whitening agents.This paper can provide a reference for melanin production through the regulation of different stages of melanin,and provide a more scientific research and development direction for whitening products.Key words:whitening;mela
8、nocyte;melanosome;melanogenesisDyneinKinesinMicrotubuleActin filamentsAutophagy lysosomeRAGEPmel17Melanin protein(tyrosinase.)melanocyteKeratinocyteMITFILKMCIRACTHACTHEDN-1EDN-1AGEsAGEsSCFSCFCa2+-MSH-MSHPOMCP53-MSHENDBRPAR-2c-Kit1195第 10 期专论与综述杨小玉,等:黑色素的生成代谢机制及研究方法进展 黑素细胞是源自真皮黑素细胞谱系的神经嵴衍生细胞,在胚胎发育过程中
9、迁移到表皮由外胚层的神经嵴细胞分化而来1。黑素体是黑色素细胞独特的溶酶体相关细胞器,是黑色素合成、储存和运输的场所。黑色素在黑素细胞中合成之后,以黑素体的形式从基底层运输到皮肤上层分化的角质形成细胞,倾向于以紫外线辐射(UVR)保护方式分布在角质形成细胞中,形成与细胞骨架运动蛋白动力蛋白共定位的超核帽2。超过100个基因参与黑色素合成,其中包括激素、酶、转录因子、自分泌和旁分泌因子、转运蛋白和受体等,并协同调控皮肤和头发的颜色。黑色素在保护皮肤免受紫外线伤害方面具有重要作用,但是机体内产生的黑色素是一种稳定的物质,即使UV压力消失,它也不会消失3,并随着角质细胞的上移,逐渐在皮肤表面显示出来,
10、导致黄褐斑、雀斑、老年斑和皮肤色素沉着的形成,导致美容效果不佳。在亚洲“以白为美”的大时代背景下,借助美白祛斑类化妆品以减轻皮肤色素沉着已然成为当今时代一大 诉求。到目前为止,美白剂的开发主要集中在酪氨酸酶抑制机制上。据统计4,日本在1983年2018年期间总共批准了18种美白活性物质,其中11种美白活性物质的主要作用机制是抑制酪氨酸酶活性(见表1),其他作用机制少有涉及。黑色素调控机制复杂多样,有必要从多种机制出发,多方位开发调节皮肤色素沉着的新型美白剂。为了深入美白活性成分开发研究,本综述将从细胞分子水平出发专注于阐述黑色素生成过程中重要的信号调控网络及关键生理指标,总结研究人员在该领域使
11、用的主要方法。为细胞美白模型的构建与靶向美白剂的开发提供一定思路。黑色素的生成代谢机制及研究方法进展杨小玉 1,刘金俊 2,刘 蕾 1,*,何聪芬 1,毕永贤 2,李 昊 2(1.北京工商大学 化学与材料工程学院 植物资源研究开发北京市重点实验室,北京 100048;2.浙江宜格企业管理集团有限公司,浙江 杭州 310000)摘要:随着时代的发展,“以白为美”思潮在近几年迎来了高涨期,美白市场空前繁荣。黑色素合成代谢过程在很大程度上调控着皮肤的颜色,因此美白剂的开发主要依赖于活性物质对黑色素的调节作用。本文将黑色素的合成、转运以及代谢过程细分为以下五个步骤:1)黑素细胞内黑素小体的装配;2)黑
12、素小体的成熟及黑素的合成;3)成熟的黑素小体向黑素细胞树突状远端移动;4)黑素小体转移至角质形成细胞;5)黑素小体在角质形成细胞中的再分布或降解、排出。结合以上五个步骤的最新研究进展对其关键机制、重要标志物以及检测方法进行总结阐述,为美白剂的开发提供更加具体且科学的理论基础及开发思路。关键词:美白;黑素细胞;黑素体;黑色素生成中图分类号:TQ658 文献标识码:A 文章编号:2097-2806(2023)10-1194-10表1 日本批准美白活性成分清单Tab.1 List of skin-lightening active ingredients approved in Japan批准年份/
13、年INCI名称/物质名称原料名称主要作用机制1983Magnesium Ascorbyl Phosphate抗坏血酸磷酸脂镁抑制酪氨酸酶活性1988Kojic Acid曲酸抑制酪氨酸酶活性1989Arbutin熊果苷抑制酪氨酸酶活性1994Ascorbyl Glucoside抗坏血酸葡萄糖苷抑制酪氨酸酶活性1997Ellagic Acid鞣花酸抑制酪氨酸酶活性1998Rucinol芸香醇抑制酪氨酸酶活性1999Chrysanthellum Indicum洋甘菊内皮素阻滞剂2001Linoleic Acid亚油酸降解酪氨酸酶,刺激表皮更新2002Tranexamic Acid氨甲环酸抑制前列腺素
14、E2(PGE2)的产生2003Potassium Methoxysalicylate甲氧基水杨酸钾抑制酪氨酸酶活性1196第 53 卷专论与综述日 用 化 学 工 业(中英文)1 黑色素的生成调节过程黑色素形成的具体生理过程是复杂的,可以概括为以下五个主要步骤:1)黑素细胞内黑素小体的装配;2)黑素小体的成熟及黑素的合成;3)成熟的黑素小体向黑素细胞树突状远端移动;4)黑素小体转移至角质形成细胞;5)黑素小体在角质形成细胞中的再分布或降解、排出(图1)。黑色素的生成代谢是皮肤和毛发颜色的主要影响因素。1.1 黑素细胞内黑素小体的装配1.1.1 作用机制黑素体是由一种特殊的膜包围并且与溶酶体相关
15、的细胞器,参与黑色素的合成、储存和运输。黑色素体成熟的四个连续的形态阶段(阶段、和)以其独特的超微结构形态和黑色素含量为特征。期和期黑素体,也称为前黑素体,是球形或卵形结构,缺乏黑色素的沉积,几乎没有或没有黑色批准年份/年INCI名称/物质名称原料名称主要作用机制2004Vitamin C Ethyl3-O-乙早抗坏血酸醚抑制酪氨酸酶活性2004Adenosine Mono PhosphateEnergy signal AMP加速表皮更新20055,5-dipropyl-biphenyl-2,2-diolMagnolignan抑制酪氨酸酶活性2007Niacinamide烟酰胺抑制黑素体转移2
16、0084-(4-hydroxyphenyl)-2-butanolRhododenol抑制酪氨酸酶活性2008Tranexamic Acid Cetyl Ester HydrochlorideTXC抑制前列腺素E2(PGE2)的产生2009Ascorbyl Tetraisopalmitate抗坏血酸四异棕榈酸酯抑制酪氨酸酶活性2018DexpanthenolDexpanthenol W(PCE-DP)加速表皮新陈代谢续表图1 黑 色素形成具体生理过程。早期黑素体在整合素连接激酶(ILK)的作用下,保留在核周区域进行黑素体组装。黑色素在内分泌及旁分泌因子的调控下合成并逐渐成熟。黑素体沿着微管和肌动
17、蛋白纤维向黑素细胞树突状远端移动。黑素体在蛋白酶激活受体2(PAR-2)及-MSH信号因子的调控下转移至角质形成细胞。黑素体在角质形成细胞中进行再分布,聚集在细胞核周围。随着角质形成细胞上行至角质层,并不断被角质形成细胞中的降解系统(溶酶体水解酶、自噬)降解,最后随着表皮细胞的脱落而排出体外(本图由Figdraw()绘制)Fig.1 Th e specific physiological process of melanin formation.1.in the early stage,melanosomes are retained in the perinuclear region for
18、 melanosome assembly under the action of integrin-linked kinase(ILK).2.melanin is synthesized and matured gradually under the regulation of endocrine and paracrine factors.3.melanosome moves along microtubules and actin fibers to the distal dendritic end of melanocytes.4.melanosome is transferred to
19、 keratinocytes under the regulation of protease activated receptor 2(PAR-2)and-MSH signal factor.5.melanosomes are redistributed in keratinocytes and gathered around the nucleus.As keratinocytes ascend to the stratum corneum,they are constantly degraded by the degradation system(lysosomal hydrolase,
20、autophagy)in keratinocytes,and finally excreted with the exfoliation of epidermal cells(By Figdraw()DyneinKinesinMicrotubuleActin filamentsAutophagy lysosomeRAGEPmel17Melanin protein(tyrosinase.)melanocyteKeratinocyteMITFILKMCIRACTHACTHEDN-1EDN-1AGEsAGEsSCFSCFCa2+-MSH-MSHPOMCP53-MSHENDBRPAR-2c-Kit11
21、97第 10 期专论与综述杨小玉,等:黑色素的生成代谢机制及研究方法进展 素生成酶活性。期黑素体是具有腔内囊泡的球形液泡,而在期黑素体变成椭圆形,其组织基质已经很明显。在这个时期会获得黑色素蛋白,这些蛋白在高尔基体中经历了复杂的翻译后加工,为黑色素合成做准备。期黑素体是功能齐全的细胞器,酪氨酸酶(TYR)或酪氨酸酶相关蛋白1(TYRP1)通过Ras样GTP酶(Rab32/38)转移到黑素体。黑素生成活跃,色素逐渐沉积。最后,期黑素体是完全不透明的颗粒,其中色素沉积完全消除了底层结构,在这个时期的黑素体几乎没有黑色素合成活性5。早期的黑素体必须保留在核周区域,并与微管组织中心保持密切联系,允许传
22、递微管结构和黑素合成相关酶成分,直到关键组件组装完成。整合素连接激酶(ILK)是一种调节微管稳定性和F-肌动蛋白动力学的支架蛋白。ILK是沿着微管轨道正常运输黑素体所必需的。在没有ILK的情况下,未成熟的黑素体不会保留在核周区域,并沿着微管轨道的成熟黑素体运输受损6。此外,黑素体早期或晚期步骤中的蛋白质加工也对黑色素的生成有着决定性意义。酪氨酸酶(TYR)是一种位于黑素体中的酶蛋白,它催化黑色素合成所需的关键限速步骤,即酪氨酸羟基化。TYR向黑素体的运输会受到几个黑素基因突变和细胞内pH值变化的显着影响。大量研究表明,中和黑色素体pH值,有利于前黑素体内TYR的合成装配,在调节黑色素合成中起关
23、键作用。Pmel17(也称为gp100)是黑素体的一种结构蛋白,对于形成II期黑素体的内部纤维状基质特征至关重要7。这些特征使这两种黑素体蛋白(TYR和Pmel17)成为研究蛋白质运输到黑素体的不同途径以及黑素体内黑色素合成相关蛋白装配的合适靶标。1.1.2 检测方法目前,尚未开发对影响黑素细胞内黑素体装配的美白活性成分。定量超微结构分析技术可深入了解活性成分对黑素体生物发生和加工的可能影响分析的参数是每个细胞切片的总黑素体数量、黑素体的体积密度,即黑素细胞器占据的细胞质空间的百分比,以及黑素体在不同成熟阶段之间的分布7。同时运用免疫荧光、qRT-PCR等技术也可对TYR和Pmel17蛋白合成
24、运输装配过程中的相关影响因子进行定量 分析8。1.2 黑素小体的成熟及黑素的合成1.2.1 作用机制到目前为止,在美白剂开发过程中研究最多的领域是黑素小体的成熟及黑素的合成。Raper-Mason学说表明,黑色素通过黑素体内的一系列氧化反应衍生自酪氨酸,该过程始于关键限速酶酪氨酸酶(TYR)催化底物酪氨酸氧化形成-3,4-二羟基苯丙氨酸(多巴),随后TYR催化多巴生成中间体多巴醌。在半胱氨酸存在的情况下,多巴醌按化学计量转化为半胱氨酰多巴,后者氧化并聚合生成一种浅红黄色的含硫可溶性聚合物褐黑素9。半胱氨酸耗尽后,多巴醌自发环化形成红橙色中间体多巴色素,多巴色素自发失去羧基基团并氧化和聚合后产生
25、颜色较深的5,6-二羟基吲哚(DHI)黑色素,但是,在多巴色素互变异构酶(DCT)的存在下,羧基基团被保留,多巴色素转化为DHI-2-羧酸(DHICA),后者在酪氨酸酶相关蛋白1(TYRP1)的作用下,最终形成颜色较浅的DHICA-黑色素(图2)。黑色素生成是通过各种内部或外部因素诱导的,例如炎症、荷尔蒙变化、紫外线(UV)和压力介导的皮肤刺激,黑色素过度生成会导致皮肤色素沉着过度10。视蛋白是在人表皮黑素细胞中表达的一种G蛋白偶联受体10,在皮肤暴露于UVR之后被激活,反过来激活G蛋白偶联信号级联反应,诱导磷脂酶C产生肌醇-1,4,5-三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG),IP3与内质网(
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