基础到临床:miRNA调控Wnt信号通路影响骨质疏松症的现状.pdf
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1、综述基础到临床:调控 信号通路影响骨质疏松症的现状李玮民,李 豪综述,杨 城,王春庆审校 摘要 骨质疏松症()是由于骨量减少及骨微观结构破坏引起的一类全球常见的代谢性骨病。微小()是一类不编码蛋白质的内源性小 分子,可以通过多种机制影响其他基因的表达。信号通路是一条在生物进化中高度保守的通路,影响着干细胞更新、细胞的增殖与分化等。可通过调控 信号通路进一步调节整个成骨细胞谱系的定向分化,在 发病及治疗过程中起关键作用。文章详细分析 通过 信号通路对 的调节机制,深入了解 在 中的作用,针对其临床转化运用作出展望,以求进一步探索 通过调控 信号通路治疗 的可行性。文章主要就多种 通过 信号通路对
2、 的影响的分子机制进行综述。关键词 骨质疏松症;成骨细胞;破骨细胞;微小;信号通路 中图分类号 文献标志码 文章编号 ()基金项目:国家自然科学基金()作者单位:贵阳,贵州医科大学临床医学院(李玮民、李豪、杨 城);贵阳,贵州医科大学附属医院急诊骨科(王春庆)通信作者:王春庆,:,(,;,)()(),;引 言 骨质疏松症(,)是一种慢性骨病,其机制是破骨细胞介导的骨吸收相对多于成骨细胞介导的骨形成的失衡,研究表明,促进骨形成和抑制骨吸收是治疗 的有效方法。由于女性绝经、衰老、药物的不良反应等危险因素的发生,患者的骨微结构退变及骨量减少导致骨折风险增加影响到了患者生活质量。目前临床上用于 治疗的
3、药物主要有选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐类、地诺单抗、特立帕肽等,但部分研究表明这些药物停用后骨密度仍会以不同的速度流失。在中国,巨大的人口基数下高龄化趋势日益明显,患者将会快速增长。因此进一步探索治疗 的新方医学研究与战创伤救治 年 月 第 卷 第 期 ,法是当务之急。在 的发生及发展中,微小(,)有极为重要的作用,信号通路相关信号分子发生上调、下调及突变或缺失的过程中,谱也会随之发生不同程度的改变,各种 的作用机制也会有其的独特之处。部分 也可作为长链非编码 及环状 的效应分子而发挥其效应。目前已经证明有许多 可通过 信号通路对 有不同程度的影响,因此,本文就 通过调控 信号通路对 的调
4、节机制作一综述,探索 影响 的临床转化应用前景。与 信号通路概述 是一类长度约 个碱基组成的非编码,它能够与特定 靶标的 非翻译区结合,从而降解 或抑制翻译。在不同细胞中通过抑制转录后基因的方式而发挥作用。一方面 参与到细胞增殖、分化、凋亡等广泛的生物学过程,尤其是骨重建。信号通路相关信号分子几乎都受到 调控,现研究重点在于明确 影响 的具体机制。基于 的分子治疗对 的治疗具有巨大潜力,其临床转化应用价值值得进一步探索。信号可影响所有类型的骨细胞即:成骨细胞、破骨细胞、骨细胞等,其通过影响细胞增殖分化、凋亡、骨环境中的关联等形式增加骨形成及减少骨吸收。信号通路 信号通路可大致分为两种:依赖 连
5、环蛋白()的经典通路和非依赖 的非经典通路,目前对于经典型 信号通路的研究更为广泛。经典 通路的激活会促进整个成骨细胞谱系的定向分化导致骨量及骨强度的增加,同时抑制骨髓间充质干细胞(,)成软骨和成脂分化,成骨细胞及骨细胞中 信号通路的激活会促进骨保护素的分泌间接抑制破骨细胞作用从而减少骨吸收,且在骨重建的反馈环路中,破骨细胞通过分泌 配体,在骨吸收阶段结束时刺激成骨细胞的局部分化。有研究表明,在成骨分化的晚期,失活对成骨细胞的影响很小,而对破骨细胞的形成有很大的促进作用。如 等构建了破骨细胞中 过表达的小鼠模型,通过 及组织形态学分析发现小鼠生长迟缓并骨量降低,结果说明破骨细胞中 的激活促进了
6、破骨细胞形成导致了骨质流失。总之 分化成特定的谱系取决于细胞接收到的细胞外信号。在细胞表面,配体通过与卷曲蛋白受体(,)家族蛋白和低密度脂蛋白受体相关蛋白(,)的受体复合体结合控制 信号通路。此过程会被 信号拮抗剂影响,包括与 配体结合的 干扰分子即分泌型卷曲相关蛋白(,)和 抑制蛋白(,),与 结合的 相关蛋白(,)和骨硬化蛋白(,),这些分子共同拮抗 信号转导,。与 结合促进酪蛋白激酶(,)和糖原合成酶激酶(,)介导 磷酸化,而体轴抑制因子(,)、结肠腺瘤样息肉基因(,)、和 四者形成的蛋白复合物与 受体复合物结合,抑制 和 对 的磷酸化。磷酸化也会导致蓬乱蛋白(,)的聚合和激活,使该蛋白
7、复合物失活。游离的未磷酸化 在细胞质中积累转运到细胞核,并诱导 细胞因子(,)淋巴增强因子(,)介导的基因转录。综上,见图。综上所述,就目前的研究证据而言,信号可直接影响成骨细胞和破骨细胞骨细胞谱系,还通过骨环境中的信号关联间接影响这些细胞,从而诱导骨形成及减少骨吸收。成骨分化过程中 调控 号通路的机制 水平会随着成骨分化的进展而发生不同程度的变化,同时 信号通路是这个过程所必需的调控网络。以下介绍部分 调控 信号通路的过程,以此证明 与上述两者的关系。成骨分化中 表达升高 在成骨细胞分化过程中 的表达增加,而 通过抑制 导致细胞质 积聚从而促进了成骨细胞分化相关的基因表达。可调节 的表达,被
8、证明可以靶向核因子 促进成骨分化,同时 过表达可以促进 启动子内的 结合基序与 结合,对 起正向调节作用。等发现 在成骨分化过程中上调,抑制程序性细胞死亡因子()表达,而 抑制剂可逆转 对医学研究与战创伤救治 年 月 第 卷 第 期 ,的抑制,提示 可调控 信号通路参与成骨分化。:卷曲蛋白受体;:低密度脂蛋白受体相关蛋白;:抑制蛋白;:分泌型卷曲相关蛋白;:体轴抑制因子;:结肠腺瘤样息肉基因;:酪蛋白激酶;:糖原合成酶激酶;:连环蛋白;:骨硬化蛋白;:细胞因子 淋巴增强因子;:磷酸图 经典型 信号通路简化视图 成骨分化中 表达降低 有研究表明在小鼠前成骨细胞()中的原癌基因 可特异性结合 启动
9、子抑制其转录从而上调同源框 的表达,过表达上调了 水平促进了细胞的成骨分化能力。研究表明 在成骨分化过程中表达下调,相关生物信息显示其可靶向,而下调 可以激活 信号通路从而促进 成骨分化。是成骨细胞分化过程中起抑制作用,靶向抑制 蛋白的表达从而阻断 信号向下传导,这提示抑制 对 患者骨密度的恢复有治疗价值。也有研究证明 在成骨分化过程中下调,可通过抑制 表达抑制 的成骨分化进而调节 的发生发展。等发现在 成骨分化过程中 表达水平下降,当 的过表达在蛋白和转录水平上都降低了 水平,有效抑制了 成骨分化。以上 水平及 信号通路中的相关信号分子在正常成骨分化过程中都发生了波动,这表明成骨分化过程本身
10、会调控基因的表达维持骨稳态。相关致病因素与 及 信号通路的关联 雌激素缺乏、衰老、糖皮质激素(,)的使用、炎性细胞因子、遗传因素及基因修饰等作用都可使成骨分化受到影响,谱也会发生不同程度的变化,其中 信号通路是其调控 极为重要的机制。可以直接或间接地激活或抑制 信号通路的信号分子从而影响 的发生发展。雌激素缺乏或老龄化与 的关系 女性绝经后会导致骨形成与骨吸收失衡,主要原因是绝经后雌激素水平显著降低,雌激素水平降低也会影响女性免疫状态的改变从而间接影响成骨分化。同时经过去卵巢手术(,)的动物也可以模拟女性绝经后骨质疏松(,)状态,在动物模型中雌激素缺乏或衰老也可导致多种 发生不同程度的变化。如
11、 等使用戈舍瑞林构建了人雌激素缺乏模型,分别测试了月经停止及月经恢复时的 水平时发现许多 水平发生了显著变化,其中 参与了 信号通路的激活。正调节信号通路在 患者中,和 水平之间明显的负相关,其机制是 通过抑制 表达和诱导成骨细胞分化,提示 在骨形成中发挥重要作用。也是 的靶点,在 患者中,通过抑制 表达促进 的增殖及成骨分化从而缓解 的发展。等发现在 大鼠中 可与 激动剂一样促进成骨相关因子的表达,且 抑制剂可逆转此效应,提示 过表达可激活 信号通路从而促进成骨分化。等发现 患者及 小鼠中 抑制剂 表达上调,表达下调,而 过表达抑制了 表达,减弱了 与 的结合,从而促进了 成骨。另外有研究表
12、明在 患者中 下调,其过表达可以靶向双特异性磷酸酶 干扰 对 的抑制效应从而促进成骨分化。负调节信号通路 等发现敲除 的动物在衰老过程中骨量持续增加,靶向 及 使 信号失活从而调节小鼠的骨量丢失。被证明在衰老及 小鼠的 中水平上调,而 通过抑制 而抑制了 通路下游转录因子从而促进了 的发生及发展。研究医学研究与战创伤救治 年 月 第 卷 第 期 ,表明 小鼠 中 的水平升高,荧光素酶分析表明 靶向 从而抑制了 成骨分化。另外 在脂肪间充质干细胞(,)衰老过程中持续增加,且其与衰老标志物正相关,与成骨标志物负相关,本质上是 靶向 通过 信号通路调控 的衰老和成骨分化。糖皮质激素与 变化的关系 的
13、应用极为广泛,但其长期应用不仅会影响成年人的骨强度,也会影响儿童的生长发育。可使骨密度降低从而破坏骨结构,其可以影响整个成骨细胞谱系,且骨细胞不论在体外还是体内都对 敏感。是 的典型副作用之一,但 抑制骨形成的机制仍然需要探索。可通过使 过表达抑制 和 的表达,对 信号通路的激活起负调控作用,且 水平增加明显增强了 对成骨细胞增殖的抑制作用。在地塞米松构建的 模型中,抑制 可上调 表达通过 信号通路促进 增殖及成骨分化。在来源于小鼠胚胎的间充质干细胞中,可抑制 羟基甾体脱氢酶 型(,)及 信号的 配体 脊椎蛋白(,)的表达,可增加具有生物活性的 水平,而 通过防止 受体降解进而激活 信号通路,
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