骨转换标志物与肿瘤标志物在骨转移诊断中的价值.pdf
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1、论著DOI:10.16689/11-9349/r.2023.05.011骨转换标志物与肿瘤标志物在骨转移诊断中的价值熊炳钧,黄 静,袁可玉,吕淑贞,李艳萍(首都医科大学附属北京世纪坛医院乳腺科,北京 100038)摘要:目的 探讨型胶原吡啶交联终肽(ICTP)、血清抗酒石酸盐酸性磷酸酶 5b(Tracp 5b)联合 CA15-3 检测在乳腺癌骨转移中的诊断价值。方法 采用回顾性研究,收集2009 年9 月至2012 年8 月于首都医科大学附属北京世纪坛医院乳腺科就诊的女性乳腺癌患者 87 例,根据骨转移情况分为骨转移组 32 例,无转移组 35 例,骨外转移组 20 例。并取同期收治的乳腺良性
2、肿瘤患者25 例为良性对照组应用酶联免疫吸附试验(ELISA)或化学发光免疫分析(CLISA)方法检测87 例乳腺癌患者以及25 例良性对照组患者的血清 ICTP、Tracp 5b 及 CA15-3 水平。结果 血清 ICTP、Tracp 5b 和 CA15-3 水平在骨转移组显著升高(P0.05)。ICTP、Tracp 5b、CA15-3 平行联合检测诊断乳腺癌骨转移的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为96.88%、76.36%、70.45%、97.67%。平行联合检测的敏感性较 ICTP、Tracp 5b、CA15-3 单独检测时显著提高,差异有统计学意义(P0.05)。ICTP
3、、Tracp 5b、CA15-3 三项指标系列联合检测诊断乳腺癌骨转移的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为 37.50%、98.18%、92.31%、72.97%,系列联合检测的特异性较各指标单独检测时显著提高,差异有统计学意义(P0.05)。联合诊断较三者独立诊断的效能高。结论 血清 ICTP、Tracp 5b 联合 CA15-3 检测可显著提高乳腺癌骨转移的诊断效率,可作为辅助影像学诊断乳腺癌骨转移的有效实验室指标。关键词:乳腺癌;骨转移;型胶原吡啶交联终肽;酒石酸盐酸性磷酸酶 5bThe value of bone turnover biomarkers and tumor m
4、arker in the diagnosis of bone metastasis in breast cancerXiong Bingjun Huang Jing Yuan Keyu Lyu Shuzhen Li YanpingDepartment of Breast Center Beijing Shijitan Hospital Capital Medical University Beijing 100038 ChinaAbstract Objective To explore the diagnostic value of ICTP Tracp 5b and CA15-3 in bo
5、ne metastasis of breast cancer.Method A retrospective review was performed in 87 breast cancer and 25 breast benign diseases the breast cancer patients were divided into 3 groups 32 patients with bone metastasis 35 patients with no metastasis and 20 patients with extraosseous metastasis.The serum le
6、vels of serum ICTP Tracp 5b and CA15-3 in 87 patients with breast cancer and 25 patients with benign tumor were measured by enzyme-linked immunosorbent assay ELISA and chemiluminescence immunoassay CLISA.Result The serum levels of ICTP Tracp 5b and CA15-3 were significantly increased in the bone met
7、astasis group P 0.05.The sensitivity specificity positive predictive value and negative predictive value of the parallel combined detection of serum ICTP Tracp 5b and CA15-3 in the diagnosis of bone metastasis of breast cancer were 96.88%76.36%70.45%and 97.67%respectively.The sensitivity of parallel
8、 combined detection is significantly greater than ICTP Tracp 5b and CA15-3 P0.05.The sensitivity specificity positive predictive value and negative predictive value of the parallel combined detection were 37.50%98.18%92.31%and 72.97%respectively.The specificity of parallel combined detection is sign
9、ificantly greater than ICTP Tracp 5b and CA15-3 P0.05.Joint diagnosis is more effective than independent diagnosis of the three.Conclusion The detection of serum ICTP Tracp 5b and CA15-3 can significantly improve the diagnostic efficiency of bone metastasis in breast cancer and can be used as an eff
10、ective laboratory index to assist imaging diagnosis of bone metastasis in breast cancer.Key words Breast cancer Bone metastasis Pyridinoline crosslinked C-telopeptides of type I collagen Tartrate resistant acid phosphatase 5b通信作者:李艳萍,电子邮箱:yanpingli11 骨转移是乳腺癌最常见远处转移部位,骨相关事件的发生显著减低患者生存质量,并降低患者生存率1。因此,
11、早期识别和诊断骨转移,并进行有效干预对于改善患者生活质量、提高生存有重要意义。临床常用的骨转移检测方法为骨显像,但骨代谢性指标的改变常早于影像学所发现的形态学变化,可微观地评价骨损害的程度,对乳腺癌骨转移的早期诊断有较高的价值2。型胶原吡啶交联终肽(pyridinoline crosslinked C-telopeptides of type I collagen,ICTP)是骨组织中唯一的型胶原的特异性成分,发生骨破坏时以完整的免疫肽段释放入血,导致血清中 ICTP 的含量明显升高,特别是在溶336肿瘤代谢与营养电子杂志 2023 年 10 月 9 日第 10 卷第 5 期 Electron
12、 J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5骨性的骨代谢指标中,血清 ICTP 是最有价值的指标之一3-5。血清抗酒石酸盐酸性磷酸酶 5b(tar-trate resistant acid phosphatase 5b,Tracp 5b)主要来源于破骨细胞,是一个反映破骨细胞功能的指标,乳腺癌骨转移中 80%是以破骨细胞活动为主的溶骨性转移,故在众多乳腺癌骨转移标志物中,Tracp 5b 显示出很高的特异性6-7。CA15-3 对远处转移非常敏感,是目前公认的乳腺癌肿瘤标志物,可作为乳腺癌骨转移预后的重要指标8-9。本研究通过对 87 例乳腺癌患者 I
13、CTP、Tracp 5b 和CA15-3 血清值的研究,探讨了三者在乳腺癌骨转移诊断中的应用价值。1 材料与方法1.1 一般资料 选取 2009 年 9 月至 2012 年 8 月于首都医科大学附属北京世纪坛医院就诊的女性乳腺癌患者 87 例,年龄范围 3380 岁。根据骨转移情况分为骨转移组(32 例),无转移组(35 例),骨外转移组(20 例),并取同期收治的乳腺良性肿瘤患者25 例为良性对照组。各组患者在年龄分布、月经状况、原发肿瘤大小、区域淋巴结转移等方面无显著差异。纳入标准:经病理证实原发乳腺恶性肿瘤患者(对照组除外);性别:女性。排除标准:性别:男性;合并多发性骨髓瘤、骨质疏松、
14、骨折、类风湿关节炎、内分泌代谢性疾病等;既往诊断骨转移并行药物治疗。所有患者入组前均签署知情同意 书。该 研 究 通 过 了 伦 理 审 查 伦 理 号:sjtky11-1x-2020(93)。1.2 方法1.2.1 血清标本的采集 所有患者均在空腹状态下采集静脉血 3 ml,于室温下静置 30 min,待血液完全凝固后于 4 温度下,以离心半径为 8 cm、每分钟3000 转离心 15 min,离心后吸取上层血清置于 Ep-pel 管中并保存于-80 冰箱中。在检测前恢复至室温。1.2.2 型胶原吡啶交联终肽的检测 采用酶联免疫 吸 附 试 验(enzyme-linked immunosor
15、bent assay,ELISA)进行 ICTP 检测,使用 Orion Diagnosti-caUniQ ICTP EIA 试剂盒,严格按说明书操作,试剂通过 ISO9001。用 美 国 MD 公 司 SpectraMax M2 450nm Microplate 测定 OD 值,根据绘制的标准曲线读出血样本的 ICTP 浓度。1.2.3 酒石酸盐酸性磷酸酶 5b 的检测 采用ELISA 法进行 Tracp 5b 检测,使用 IDS BoneTRAP Assay 试 剂 盒,严 格 按 说 明 书 操 作,试 剂 通 过ISO9001。用美国 MD 公司 SpectraMax M2 450nm
16、 Microplate 测定 OD 值,根据绘制的标准曲线读出血样本的 Tracp 5b 浓度。1.2.4 CA15-3 的检测采用化学发光免疫分析(chemiluminescence immunoassay,CLISA)进 行CA15-3 检测,使用美国雅培全自动化学发光免疫检测分析仪 I2000 及配套试剂,严格遵照产品使用说明书进行操作。另绘制 ROC 曲线确定 CA15-3诊断乳腺癌骨转移的最佳临界值。1.2.5 骨转移诊断标准 骨穿刺活检证实为转移性骨肿瘤;骨同位素扫描显示 3 处或 3 处以上散在异常放射性核素分布(核素浓聚灶或减低灶),骨转移症状明显且排除外伤及其他骨骼病变;骨同
17、位素扫描显示 1 处及 2 处放射性分布异常者,经 X线或 CT、MRI 提示骨转移;骨同位素检查阴性,但临床有骨转移症状,X 线或 CT、MRI 检查提示骨转移10。1.2.6 患者分组对拟入组患者进行体格检查、乳腺及引流区摄片或超声,头部 CT 或 MRI,胸部、腹部及盆腔 CT 以及骨同位素扫描。将仅有骨转移而无其他内脏和/或局部淋巴结转移的患者定义为骨转移组,各项检查均未发现远处转移和/或局部淋巴结转移的早期乳腺癌患者定义为无转移组,将无骨转移却伴有其他内脏和/或局部淋巴结转移患者定义为骨外转移组。同期诊断的乳腺良性肿瘤患者定义为良性对照组。1.2.7 结果判定标准分析血清指标 ICT
18、P、Tracp 5b、CA15-3 诊断乳腺癌骨转移的最佳临界值,各指标水平大于临界值则判定为阳性。平行联合检测中任一指标呈阳性即判定为检出。系列联合检测中全部指标检测为阳性方判定为检出。1.3 统计学方法 使用 SPSS 16.0 软件包进行统计分析。符合正态分布的计量资料以 xs 表示,多组间数据比较采用成组设计方差分析及两两间比较Bonferroni 检验。计数资料用卡方检验。以病理、影像及临床表现为实际临床诊断依据,以骨转移出现情况为因变量,以血清 ICTP、Tracp 5b 及 CA15-3 水平为预测变量绘制受试者工作特征曲线(curve re-ceiver operating c
19、haracteristic curve,ROC 曲线),分析血清指标 ICTP、Tracp 5b、CA15-3 诊断乳腺癌骨转移的临界值,各指标采用 ROC 曲线最靠近左上角的点(最大约登指数)所对应的血清值作为各自最佳436肿瘤代谢与营养电子杂志 2023 年 10 月 9 日第 10 卷第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5临界值,用以评价各项指标诊断乳腺癌骨转移的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 入组患者的临床病理学特征分析,本研究入组的 87 例患者均为浸润性
20、乳腺癌,其中骨转移 32例,无转移组 35 例,骨外转移 20 例;原发肿瘤 T1 13例,T2 55 例,T3-T4 19 例;有不同程度淋巴结转移患者 71 例,激素受体阳性型乳腺癌共 62 例,HER-2阳性型乳腺癌共 13 例,见表 1。表 1 骨转移组、无转移组、骨外转移组及良性对照组的病理学特征比较例(%)项目骨转移组无转移组骨外转移组良性对照组2值P 值年龄4.020.69 60 岁8(25)10(28.6)6(30.0)3(12.0)月经状态1.790.62 未绝经18(56.2)20(57.1)12(60.0)18(72.0)已绝经14(43.8)15(42.9)8(40.0
21、)7(28.0)原发肿瘤大小3.280.52 T13(9.4)6(17.1)4(20.0)T224(75)20(57.1)11(55.0)T3T45(15.6)9(25.7)5(25.0)区域淋巴结转移0.980.99 N06(18.8)7(20.0)3(15.0)N112(37.5)12(34.3)8(40.0)N210(31.2)11(31.4)5(25.0)N34(12.5)5(14.3)4(20.0)病理类型0.670.99 浸润性导管癌20(62.5)22(62.9)13(65.0)浸润性小叶癌10(31.3)10(28.6)5(25.0)两者成分均有2(6.2)3(8.5)2(10
22、.0)组织学分级0.461.00 G18(25.0)9(25.7)4(20.0)G220(62.5)21(60.0)13(65.0)G34(12.5)5(14.3)3(15.0)激素受体状态0.600.74 ER/PR(+)24(75.0)25(71.4)13(65.0)ER+PR(-)8(25.0)10(28.6)7(35.0)HER-2 状态0.470.99 HER-2(+)4(12.5)6(17.1)3(15.0)HER-2(-)20(62.5)21(60.0)12(60.0)Unkown8(25.0)8(22.9)5(25.0)注:ER,estrogen receptor,雌激素受体;
23、PR,progesterone receptor,孕激素受体;HER-2,human epidermal growth factor receptor-2,人表皮生长因子受体-2。2.2 血清 ICTP、Tracp 5b、CA15-3 检测结果对比经检测,乳腺癌单纯骨转移患者的血清 ICTP、Tracp 5b 及 CA15-3 水平相较于无转移组、骨外转移组及良性对照组患者有显著升高(P0.05),见表 2。表 2 骨转移组血清 ICTP、Tracp 5b、CA15-3 与其他各组的比较分析(xs)组别例数ICTP(g/L)Tracp 5b(U/L)CA15-3(U/ml)骨转移组32 10.
24、914.596.662.1499.18131.95无转移组35 5.593.044.061.3014.015.54骨外转移组20 5.772.104.991.3252.5853.46良性对照组25 4.432.133.111.577.804.70F 值23.34 25.04 9.86 P 值0.050.050.05注:ICTP,pyridinoline crosslinked C-telopeptides of type I collagen,型胶原吡啶交联终肽;Tracp 5b,tartrate resistant acid phosphatase 5b,抗酒石酸盐酸性磷酸酶 5b。536肿
25、瘤代谢与营养电子杂志 2023 年 10 月 9 日第 10 卷第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.52.3 血清 ICTP、Tracp 5b 及 CA15-3 对乳腺癌骨转移的诊断效能评价绘制诊断乳腺癌骨转移的血清 ICTP、Tracp 5b 及 CA15-3 的 ROC 曲线,见图 1。三者的最佳临界值分别为 7.84 g/L、5.89 U/L 及30.55 U/ml,曲线下面积分别为 0.841、0.812 及0.725(P0.05),并根据临界值计算出各指标诊断乳腺癌骨转移的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测
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