肝细胞癌三级淋巴结构相关的LncRNA预后指标的建立和验证.pdf
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1、Advances in Clinical Medicine 临床医学进展临床医学进展,2023,13(10),15504-15516 Published Online October 2023 in Hans.https:/www.hanspub.org/journal/acm https:/doi.org/10.12677/acm.2023.13102169 文章引用文章引用:石文,贾思琪.肝细胞癌三级淋巴结构相关的 LncRNA 预后指标的建立和验证J.临床医学进展,2023,13(10):15504-15516.DOI:10.12677/acm.2023.13102169 肝细胞癌三级淋
2、巴结构相关的肝细胞癌三级淋巴结构相关的LncRNA预后预后 指标的建立和验证指标的建立和验证 石石 文文1*,贾思琪贾思琪2#1西安医学院研究生处,陕西 西安 2郑州东方医院妇科,河南 郑州 收稿日期:2023年9月6日;录用日期:2023年10月1日;发布日期:2023年10月9日 摘摘 要要 背景:背景:三级淋巴样结构三级淋巴样结构(Tertiary lymphoid structure,TLS)是影响肝癌患者预后和免疫治疗的异位淋巴是影响肝癌患者预后和免疫治疗的异位淋巴样聚集体,是肿瘤免疫治疗的新方向。长链非编码样聚集体,是肿瘤免疫治疗的新方向。长链非编码RNA(Long non-cod
3、ing RNA,lncRNA)通过通过影响细胞影响细胞生物学功能,在肝细胞癌的发生发展中起决定性作用。然而,生物学功能,在肝细胞癌的发生发展中起决定性作用。然而,TLS相关相关lncRNA在肝细胞癌调控中的作用在肝细胞癌调控中的作用尚不清楚。尚不清楚。方法:本研究方法:本研究分析分析了了该模型在肝癌预后中的作用,首先从癌症基因组图谱该模型在肝癌预后中的作用,首先从癌症基因组图谱(TCGA)下载测序数下载测序数据、突变数据和临床相关数据。然后,将数据随机分为训练据、突变数据和临床相关数据。然后,将数据随机分为训练组组和验证和验证组组,使用训练,使用训练组训练组训练模型,使用验模型,使用验证证组组
4、和和TCGA全队列进行验证。全队列进行验证。接着,本研究接着,本研究采用生物信息学方法构建采用生物信息学方法构建HCC患者患者TLS相关预后模型。最后,相关预后模型。最后,对该预后模型进行免疫相关分析、对该预后模型进行免疫相关分析、GSEA富集分析、肿瘤突变负担、富集分析、肿瘤突变负担、TIDE预测和化疗药物预测。预测和化疗药物预测。结果:结果:本研究建立了本研究建立了HCC患者患者的的TLS相关预后特征相关预后特征(PSMB8-AS1、AL365361.1、LINC01011、AC026356.1),分析了高分析了高风险评分风险评分组组、低、低风险评分风险评分组间的差异组间的差异,并证实其影
5、响患者预后。并证实其影响患者预后。结论:结论:在在HCC中,中,TLS相关的相关的lncRNA预后模型可以预测预后模型可以预测HCC患者的临床结局,指导后续治疗。患者的临床结局,指导后续治疗。关键词关键词 肝细胞癌,长链非编码肝细胞癌,长链非编码RNA,三级淋巴结构,三级淋巴结构,临床临床预后,免疫微环境预后,免疫微环境 Establishment and Validation of LncRNA Prognostic Indicators Related to Tertiary Lymphoid Structure in Hepatocellular Carcinoma Wen Shi1*,
6、Siqi Jia2#*第一作者。#通讯作者。石文,贾思琪 DOI:10.12677/acm.2023.13102169 15505 临床医学进展 1Graduate School of Xian Medical University,Xian Shaanxi 2Department of Gynecology,Zhengzhou Oriental Hospital,Zhengzhou Henan Received:Sep.6th,2023;accepted:Oct.1st,2023;published:Oct.9th,2023 Abstract Background:Tertiary lymp
7、hoid structure(TLS)is an ectopic lymphoid aggregate that affects the prognosis and immunotherapy of patients with liver cancer,and is a new direction of tumor im-munotherapy.Long non-coding RNA(lncRNA)plays a decisive role in the occurrence and devel-opment of hepatocellular carcinoma by influencing
8、 cell biological functions.However,the role of TLS-associated lncRNA in the regulation of hepatocellular carcinoma remains unclear.Methods:This study analyzed the role of this model in liver cancer prognosis by first downloading sequenc-ing,mutation,and clinically relevant data from the Cancer Genom
9、e Atlas(TCGA).Then,the data was randomly divided into a training group and a validation group,the training group was used to train the model,and the validation group and the TCGA full cohort were used for validation.Then,bioinformatics was used to construct TLS-related prognostic models for HCC pati
10、ents.Finally,immune correlation analysis,GSEA enrichment analysis,tumor mutation burden,TIDE prediction and chemotherapy drug prediction were performed for the prognostic model.Results:In this study,TLS-related prognostic characteristics of HCC patients(PSMB8-AS1,AL365361.1,LINC01011,AC026356.1)were
11、 established,and the differences between high-risk and low-risk groups were analyzed,and the influence of TLS on patient prognosis was confirmed.Conclusion:In HCC,TLS-related lncRNA prognostic model can predict the clinical outcome of HCC patients and guide subsequent treatment.Keywords Hepatocellul
12、ar Carcinoma(HCC),Long Non-Coding RNA(LncRNA),Tertiary Lymphoid Structure(TLS),Clinical Prognosis,Immune Microenvironment Copyright 2023 by author(s)and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License(CC BY 4.0).http:/creativecommons.org/license
13、s/by/4.0/1.介绍介绍 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝脏肿瘤的主要病因,占总数的 90%以上,其发病率居世界第六位,死亡率居世界第三位1 2。HCC 具有病死率高、恶性程度高、早期诊断率低、转移复发率高的特点3。近年来,从单药靶向治疗(索拉非尼或乐伐替尼),到免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)联合靶向治疗(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗),再到包括分子靶向单药治疗(如多纳非尼),包括免疫肿瘤单药治疗(如德瓦鲁单抗)和联合治疗(如德瓦鲁单抗+曲美木单抗)在内的新的全身疗法,靶向治疗和 ICI 治疗在
14、 HCC 的治疗中取得了重大进展4 5。然而,由于 HCC 的高度异质性,仍有相当比例的 HCC 患者生存率较低且缺乏有效的治疗6。因此,探索新的预后标志物从而提高 HCC预后的预测的准确性具有重要意义。三级淋巴样结构(tertiary lymphoid structures,TLS)是存在于慢性炎症(包括肿瘤)部位的异位淋巴样聚集体,主要由 B 细胞、T 细胞和树突状细胞组成。TLS 的存在与肿瘤患者生存率的提高和肿瘤免疫治疗Open AccessOpen Access石文,贾思琪 DOI:10.12677/acm.2023.13102169 15506 临床医学进展 的临床效果密切相关,是
15、一种潜在的预后分子标志物7 8 9。在 HCC 中,TLS 的作用是有争议的。肿瘤内 TLS(intratumoral TLS,iTLS)多与患者预后良好相关,而肿瘤周围 TLS(peritumoral TLS,pTLS)多与患者预后不良相关10 11 12。长链非编码 RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是一种长度超过200个核苷酸的自转录非编码 RNA,可以影响细胞的生物学功能13。研究表明,不同的 lncRNA 在细胞代谢中发挥着不同的作用,常见的有促进肿瘤生长、抑制肿瘤生长、调节免疫反应、增强肿瘤浸润淋巴细胞等14。在 HCC 中,lncRNA 在肿瘤免疫微环
16、境(tumor immune microenvironment,TME)、血管生成、上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transformation,EMT)、侵袭、转移、代谢等肿瘤发展和治疗的重要因素中发挥着不可或缺的作用15。然而,TLS 相关 lncRNA 与 HCC 患者预后的相关性尚不充分。本研究在 HCC 患者中建立了与 TLS 相关的 lncRNA 预后特征,并将其纳入现有的临床病理特征和分期体系中。同时探讨该预后模型与肿瘤免疫侵袭、肿瘤突变、药物敏感性的关系。综上所述,本研究探索的预后模型对 HCC 患者具有潜在的预后价值,可以指导其个体化治疗。2.材料
17、和方法材料和方法 2.1.数据收集和数据收集和 TLS 相关相关 lncRNA 鉴定鉴定 本研究中涉及 HCC 患者的转录组、临床和突变数据皆来自癌症基因组图谱(TCGA,https:/www.cancer.gov/)。将临床病理类型定义为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,NOS),排除生存期小于 3 天或生存期不确定的 HCC 患者后,共纳入 348 例 TCGA-LIHC 患者进行后续分析。由于本研究使用的 TCGA 数据均为公开数据,故不需要伦理委员会的批准。本研究根据已发表的文献,鉴定出 12 个与 TLS 相关的趋化因子16。然后,基于 RNA 表达水平,采
18、用斯皮尔曼等级相关系数进行共表达分析,本研究设置绝对值 0.3,P 值 0.001,鉴定出 12 种趋化因子相关的 lncRNA。2.2.TLS 相关预后模型的构建与验证相关预后模型的构建与验证 本研究采用 R 包“caret”,将 348 例来自 TCGA 网站的 HCC 患者按 5:5 的比例随机分为训练组(n=174)和验证组(n=174),同时将所有 348 例 HCC 患者均视为 TCGA 全队列。本研究采用训练组构建预后模型,并采用验证组和 TCGA 全队列验证模型的稳定性。本研究首先采用单变量 COX 回归分析筛选与 HCC 患者总生存期(overall survival,OS)
19、相关的lncRNA,并进一步采用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)进行降维。最后,采用多变量 COX 法获取与 HCC 患者独立预后相关的 lncRNA,并根据其表达谱构建模型。得到 HCC 患者 TLS 相关预后模型的风险评分公式如下:1*niicoefx=风险评分 在本列式中,iCoef和ix分别表示多变量 COX 回归分析的估计系数和对应的 lncRNA 表达水平。然后使用训练组的中位风险评分将所有患者分为高风险评分组和低风险评分组。本研究将采用以下方法对训练组、验证组和TCGA全队列进行验
20、证。采用卡普兰迈耶(Kaplan-Meier,KM)曲线比较两组患者的生存时间,采用多指标受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线验证模型预测预后的能力。最后,研究通过风险曲线、生存状态分布图和风险基因表达谱热图进一步验证预后模型的可靠性。石文,贾思琪 DOI:10.12677/acm.2023.13102169 15507 临床医学进展 2.3.TLS 相关预后模型的临床病理参数分析相关预后模型的临床病理参数分析 本研究通过单因素 COX 和多因素 COX 回归分析,结合年龄、性别、肿瘤组织学分级、病理分期、甲胎蛋白(AFP)等临床病理
21、因素,探讨 TLS 相关预后模型是否为 HCC 的独立预后指标。采用 R 包“rms”、“replot”绘制与 TLS 相关预后模型的临床病理图,并绘制校正曲线,验证图预测与识别结果的相关性17。2.4.TLS 相关预后模型的富集分析相关预后模型的富集分析 本研究通过对高风险评分组和低风险评分组进行差异分析,并利用 R 包“clusterprofiler”对差异表达基因进行富集分析,探讨了高风险评分组和低风险评分组之间的信号通路及其生物学作用18。2.5.TLS 相关预后模型的突变分析及生存分析相关预后模型的突变分析及生存分析 本研究采用 R 包“maftools”评价和比较高风险评分组和低风
22、险评分组 HCC 患者的肿瘤突变负担(tumor mutation burden,TMB)评分,采用 R 包“ggpubr”和“limma”分析和比较两组患者的预后和肿瘤突变19。2.6.TLS 相关预后模型的免疫浸润分析相关预后模型的免疫浸润分析 本研究探讨了 TLS 相关的 lncRNA 预后模型对 TME 的影响。首先,使用 ESTIMATE 算法计算 HCC患者的基质评分、免疫评分和 ESTIMATE 评分20。计算高风险评分组与低风险评分组之间的差异,并采用 CIBERSORT 算法研究高风险评分组与低风险评分组之间 22 种肿瘤浸润免疫细胞的浸润差异21。2.7.TLS 相关预后模
23、型的相关预后模型的 TIDE 预测及化疗预测及化疗 本研究使用肿瘤免疫功能障碍和排斥(TIDE,http:/tide.dfci.harvard.edu)应用来预测对治疗的免疫反应22,并利用肿瘤药物敏感性基因组学(GDSC,https:/www.cancerrxgene.org/)数据预测化疗 HCC 患者,并采用半最大抑制浓度指数(IC50)反应评价23 24。2.8.统计分析统计分析 本研究所有数据均使用 R 软件(V.4.2.2,http:/www.R-project.org)获取。做一个分析。KM 曲线用于比较不同组间的生存差异,曼惠特尼 U 检验用于比较得分差异。所有 P 值均为双尾
24、。在本研究中,无特殊解释,默认 P 0.05 具有统计学意义。3.结果结果 3.1.HCC 患者中患者中 TLS 相关相关 lncRNA 的鉴定的鉴定 本研究从已发表的文献中获得了 12 个与 TLS 相关的趋化因子。使用 STRING 数据库(http:/cn.string-db.org)中的蛋白质蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络分析探索了 12 种趋化因子之间的关联(图 1(a)。通过共表达分析,本研究共获得了 128 个与 12 个趋化因子相关的 lncRNA(图 1(b)。3.2.TLS 相关相关 lncRNA 预后模型的构建与验证预
25、后模型的构建与验证 首先,将 348 例患者随机分为训练集(n=174)和测试集(n=174)。然后,通过单因素 COX 回归分析,获得 11 个与 HCC 患者 OS 相关的 lncRNA,通过 LASSO 分析进行降维,纳入 4 个与 TLS 相关的 lncRNA(图 2(a),图 2(b)。最后通过多变量 COX 回归分析,获得 4 个与独立预后相关的 lncRNA,并根据其表达谱构建 HCC 患者预后模型。模型公式如下:石文,贾思琪 DOI:10.12677/acm.2023.13102169 15508 临床医学进展 ()()PSMB8AS1*0.6454AL365361.1*1.2
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