高剂量抗结核药物治疗结核病的研究进展.pdf
《高剂量抗结核药物治疗结核病的研究进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《高剂量抗结核药物治疗结核病的研究进展.pdf(8页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、639中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5高剂量抗结核药物治疗结核病的研究进展廖传玉1,李同心1,唐神结2,郭建琼3,杨 松*关键词:高剂量抗结核药物;药物有效性;耐多药结核病;短程化疗;治疗结局中图分类号:R978.3 文献标识码:A 文章编号:1009-7708 (2023)05-0639-08DOI:10.16718/j.1009-7708.2023.05.019Research updates on high-dose anti-tuberculos
2、is drugs in the treatment of tuberculosisLIAO Chuanyu,LI Tongxin,TANG Shenjie,GUO Jianqiong,YANG Song(Central Laboratory,Chongqing Public Health Medical Center,Chongqing 400036,China)综述 基金项目:2 0 2 2 年 重 庆 市 科 卫 联 合 医 学 科 研 项 目(2022MSXM149);北京市临床重点专科项目(20201214)。作者单位:1.重庆市公共卫生医疗救治中心中心实验室,重庆 400036;*综
3、合内科;2.首都医科大学附属北京胸科医院北京市结核病胸部肿瘤研究所;3.陆军军医大学第一附属医院感染科。第一作者简介:廖传玉(1971),女,本科,副主任技师,主要从事结核、微生物检验与临床的研究。通信作者:杨松,E-mail:。目前利福平耐药结核病和耐多药结核病患者的疗程仍需要 1824 个月,导致耐受性差、经济负担高和疗效低1。而药物敏感肺结核的标准短程化疗也至少需要 6 个月疗程,缩短疗程有助于改善患者依从性、减少药物不良反应和降低成本2。提高抗结核药物剂量是否可改善疗效、缩短疗程且不增加药物不良反应,一直是研究的热点。本文就常见高剂量一线抗结核药物如异烟肼、利福霉素、吡嗪酰胺和重要的二
4、线抗结核药物氟喹诺酮类的研究进展综述如下,供同道参考。1 高剂量利福霉素1957 年 Sensi 及其同事发现了利福霉素,但最佳剂量一直不明确,目前普遍采用标准剂量,即利福平口服平均600 mg/d 或10 mg kg-1 d-1,利福喷汀口服平均900 mg/d 或10 mg kg-1 d-1,利福布汀口服平均300 mg/d 或5 mg kg-1 d-1,而600 mg/d 利福平静脉制剂视为低剂量,高于上述剂量称为高剂量利福霉素。极高剂量利福霉素指的是利福平口服1 200 mg/d 或30 mg kg-1 d-1,利福喷汀口服1 800 mg/d 或20 mg kg-1 d-1,利福布汀
5、口服600 mg/d 或10 mg kg-1 d-13。目前关于高剂量利福霉素的疗效和安全性的相关报道不完全一致。1.1 非积极的疗效和安全性Arbiv 等4对 9 057 篇文献和 12 项研究涉及 6 168 例结核病患者的综述和荟萃分析发现,高剂量利福霉素组与标准剂量组的严重不良事件、总死亡率与 2 个月培养转阴率和复发率均无显著差异。与含标准剂量利福平(10 mg kg-1 d-1)方案治疗比较,含高剂量利福平(35 mg kg-1 d-1)方案治疗结核性脑膜炎,虽然增加了血浆峰浓度和药时曲线下面积(024 h),提高杀菌活性,但并未降低 6 个月死亡率5。在 5 项期临床试验包含 1
6、 028 例受试者的系统综述和荟萃分析发现,与标准剂量利福平(10 mg/kg)治疗结核性脑膜炎的有效性和安全性比较,高剂量利福平组未显著增加35 级不良事件风险,也未降低死亡率3。期开放标签的随机试验发现,接受含高剂量利福平(30 mg/kg)治疗的结核性脑膜炎患儿的不良事件发生趋势较高6。上述研究提示,虽然高剂量利福霉素治疗结640中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5核病的总死亡率与 2 个月培养转阴率和复发率无显著差异,但也未明显增加结核病患者严重不良
7、事件。高剂量利福霉素对降低结核性脑膜炎的 6个月死亡率无获益,且可能增加结核性脑膜炎患儿不良事件。1.2 积极的疗效和安全性1.2.1 利福平 自 70 年代发现含利福平方案治疗结核病有效,此阶段所有研究利福平用法为 600 mg,1 次/d 和 1 200 mg,2 次/周。使用 450 mg、600 mg 或 750 mg 利福平的药物诱导性肝损伤发生率无差异。之后每周 1 次或每周 2 次的高剂量利福平间歇疗法(1 200 mg 利福平每周 2 次+异烟肼 900 mg)研究发现,间歇疗法毒性增加,导致利福平致敏及抗体形成,22%(11/49)患者表现为发热、血小板减少和肾衰竭等“流感样
8、综合征”而中断治疗,研究停止7。利福平不适合间歇使用的原因是半衰期太短(3 h)8。治疗失败的原因涉及治疗依从性不佳和血药浓度暴露不够,非依从性表现60%方可产生治疗失败9,仅依从性不足以构成耐多药结核病产生条件,因为 1%依从性良好患者仅由于其药代动力学变异仍可发展为耐多药结核病,已证实低血浆利福平暴露与治疗结局差有关,并可演变为耐药患者8-12。以上研究提示利福平剂量与治疗结局和耐药相关。现代敏感肺结核病的标准短程方案中利福平剂量为 450 mg 或 600 mg(812 mgkg-1d-1)12,未进行剂量调整及高剂量临床试验的主要原因是70、80年代昂贵的利福平价格7,12-14。va
9、n Ingen等7对包括 19571977 年的 1 003 篇共计 3 137 文章分析了利福平的药代动力学、毒性和成本,认为利福平每日 600 mg 在结核病治疗中发挥着重要作用,但支持该剂量的证据仍不足12。高剂量利福平对异烟肼耐药和敏感结核病均是必须的,目前剂量产生的效应并非最佳,尤其在低体重或伴进展性结核、结核性脑膜炎等患者15。于是出现了不同类型结核病治疗的高剂量利福平研究。Ruiz-Bedoya 等16发现高剂量利福平显著增加结核性脑膜炎小鼠和兔的杀菌活性,优于标准剂量利福平方案。随着利福平浓度增加,对 5 种结核菌株(Haarlem 株、拉丁美洲-地中海株、东非-印度株、北京株
10、、休眠株)的全血杀菌活性均增加,其中对亚洲株的杀菌作用最强,高剂量利福平对休眠株也发挥了最强杀菌作用,提示高剂量利福平可能增强杀菌活性17,可加速结核菌的清除,杀灭持留菌,而且人类最大利福平耐受剂量可达40 mg kg-1 d-113。在 124 例新活动性敏感肺结核病患者接受含 600 mg 利福平的标准短程化疗中,有 6 例治疗反应慢(即化疗 3 个月时的临床或影像学无改善,痰涂和痰培仍阳性),该 6 例患者血清利福平浓度均低于治疗水平,而将其增加至 900 mg 每日 1 次,或如血清利福平浓度未达到治疗水平,则再继续增加剂量,最后发现剂量增加未伴随不良反应的增加12。体外、动物和人体研
11、究提示高剂量利福平可缩短结核病疗程18。一项多中心、随机对照、三盲临床试验19-20纳入 180 例成人痰涂阳肺结核病患者,分为利福平 10 mg kg-1 d-1(对 照 组)、15 mg kg-1 d-1和 20 mg kg-1 d-1组(均为强化期),高剂量利福平对痰菌杀灭速度更快,而利福平毒性类似于标准剂量。在非洲的 336 例新肺结核患者中分别采用含 10、20、35 mg kg-1 d-1利福平方案治疗,高剂量利福平缩短了痰培养转阴时间,且未达疗效最大极限,提示利福平35 mg/kg 可达到更高疗效21。结核病患者口服利福平 35 mg/kg 数天的血浆药时曲线下面积(024 h)
12、高于 20 mg/kg 静脉制剂利福平,该研究支持结核性脑膜炎的临床试验采用利福平口服22。特别是20 mg/kg 的高剂量利福平可增加肺结核患者第 8 周治疗的痰培养转阴率23。治疗结核性脑膜炎是依据肺结核病的外 推7,13-14。期开放标签的随机临床试验发现,含高剂量利福平(30 mg/kg)治疗结核性脑膜炎儿童的认知结局更好6。利福平为高蛋白结合力,血浆中仅 5%能穿透进入脑脊液,使用 10 mg kg-1 d-1 治疗后的大多数结核性脑膜炎患者脑脊液检测不到利福平。在期开放标签试验中,疑似结核性脑膜炎成年患者随机分为利福平(10 mg kg-1 d-1)标准治疗对照组、静脉利福平组(2
13、0 mgkg-1d-1)和高剂量利福平组(35 mgkg-1d-1),异烟肼(H)、吡嗪酰胺(Z)和乙胺丁醇(E)的标准口服剂量分别为5 mg/kg、25 mg/kg 和20 mg/kg。Cresswell等24在第 2 天和第 14 天取样,评价终点为总暴露药时曲线下面积(024 h)、血浆峰浓度、脑脊液浓度和 35 级不良事件。结果显示,61 例成年患者中92%HIV 阳性,平均 CD4+T 细胞计数为 50(46 56)个/L,第 2 天,利福平标准治疗对照组平均血浆药时曲线下面积 024 h 为 42.9 mg h/L,静脉利福平组为 249 mg h/L,高剂量利福平641中国感染与
14、化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5组为 327 mg h/L(P0.001)。利福平标准治疗对照组 56%(10/18)患者脑脊液未检测到利福平(0.25 mg/L),平均药时曲线下面积 024 h 为 0.27 mg/L,而静脉利福平组脑脊液药时曲线下面积 024 h 为 1.74 mg/L 和高剂量利福平组脑脊液药时曲线下面积 024 h 为 2.17 mg/L(P 0.001)。利福平标准治疗对照组仅 11%(2/18)脑脊液利福平浓度高于最低抑菌浓度(乌干达
15、优势结核分枝杆菌菌株的脑脊液利福平 MIC 应大于 1 mg/L),静脉利福平组中 93%和高剂量利福平组95%脑脊液的利福平浓度高于 MIC;第 14 天血清和脑脊液浓度更高。不同剂量组引起的不良事件差异无统计学意义(P=0.34)。Cresswell 等24认为,目前国际指南导致了乌干达 89%结核性脑膜炎患者脑脊液利福平浓度未达治疗水平,而利福平静脉制剂和高剂量利福平口服治疗均安全,脑脊液利福平浓度均高于 MIC,并且是标准利福平治疗组的 6 倍和 8 倍。模型预测 50%70%患者口服利福平 10 mg/kg 增加至 30 mg/kg 的生存期可延长 6 个月,继续增加利福平剂量可进一
16、步改善生存期。高剂量利福平早期暴露可大幅度减少死亡风险。南非Marais 等14进行了平行分组、随机、安慰剂对照、双盲期多中心临床试验,对利福平标准剂量与高剂量治疗结核性脑膜炎患者进行了比较。1 1分两组,即 35 mg/kg 利福平每日 1 次口服 8 周(联合 HZE 标准剂量)组和标准组(HRZE 均口服,利福平剂量 10 mg kg-1 d-1),结果待公布,高剂量利福平干粉吸入可能是未来研究方向,因其成本低于标准口服治疗25。吸入 30 mg 利福平后肺泡巨噬细胞衬液浓度是口服 500 mg 利福平的 116倍,局部浓度显著增加,同时血浆浓度较低26,对降低利福平药物不良反应可能有利
17、。可见,随着利福平价格的普遍下降,越来越多的体外、动物和人体研究数据证实,高剂量利福平(20 mg kg-1 d-1静脉制剂和 35 mg kg-1 d-1口服制剂)均安全,显著增加脑脊液利福平暴露浓度。吸入型高剂量利福平显著增加肺泡巨噬细胞和支气管上皮细胞衬液药物浓度,血浆利福平浓度较低。1535 mg kg-1 d-1的利福平可快速杀灭痰涂阳肺结核病患者结核分枝杆菌,缩短痰培养转阴时间,疗效可能最大程度地增加。高剂量利福平可能延长生存期和减缓死亡风险。期待高剂量利福平(35 mg/kg)治疗肺结核的疗效和安全性研究报道。1.2.2 利福喷汀 袁媛等27评价高剂量利福喷汀(900 mg,口服
18、,1 次/d)在健康汉族人群中的药代动力学表现以及安全性,发现国产 900 mg 利福喷汀与美国参比制剂的药代动力学表现接近,但不完全等效,单次服药安全性良好。2020 年 3 月美国 Dorman 等2进行的期临床试验显示,利福喷汀胶囊代替利福平的每日 1 次用法具有潜在的抗菌活性,足以缩短全疗程。于是诞生了期临床试验验证假设(“Study 31”),即包含每日 1 次利福喷汀的 4 个月方案可取得治愈率非劣效于传统 6 个月治疗方案,非劣效边界为 6.6%,功效为90%。“Study 31”最终获得成功28。“Study 31”是一项全球、多中心的、开放标签的的三臂非劣效性随机对照试验,研
19、究对象为来自全球 13 个国家(即巴西、中国、海地、印度、肯尼亚、马拉维、秘鲁、泰国、乌干达、美国、越南和津巴布韦)34个试验点的2 516例青少年和成人(年龄12岁)涂片和培养阳性的敏感肺结核病患者。该方案由每日异烟肼(H)、利福喷汀(P)、莫西沙星(M)和吡嗪酰胺(Z)给药 8 周,然后每日 HPM 给药9 周组成(2HPMZ/2HPM),利福喷汀的剂量为每日 1 200 mg,主要的疗效终点为随机化后 12 个月的无活动性结核病的生存,而主要的安全性终点为药物治疗研究过程中发生 3 级或以上的不良事件受试者比例。结果两组治愈率相似(试验组为84.5%,标准治疗组为 85.4%),两组的治
20、疗完成率均较高(99.7%和 99.0%),治疗结束 14 d 内的全因死亡率分别为 0.4%和 0.8%;3 级不良事件率分别为 18.8%和 19.3%。4 个月超短程方案等效于 6 个月标准方案,可使敏感性结核病患者获益。Podany 等29评价了包含高剂量利福喷汀方案对依非韦伦药代动力学和 HIV 相关结核病患者的病毒抑制作用,含高剂量利福喷汀每日方案可轻度减少依非韦伦的清除,故该研究支持两者联用,不需调整剂量。可见,含高剂量利福喷汀的方案可缩短敏感肺结核疗程至 4 个月,小样本我国健康人群可接受高剂量利福喷汀,安全性良好,为我国高剂量利福喷汀的临床试验奠定了基础。2 高剂量异烟肼Wi
21、nckler 等30进行了一项观察性研究,将接受高剂量异烟肼预防性治疗的南非儿童(15642中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5岁),或有耐多药结核病暴露者或耐多药结核病患儿,均采用 20 mg/kg 异烟肼,耐多药结核病患儿异烟肼浓度比预期更低,但与既往发生耐多药结核病暴露儿童相当,平均药时曲线下面积 024 h 为 19.46(四 分 位 数 10.76,50.06)g h/mL 和血浆峰浓度为 5.14(四分位数 2.69,13.2)g/mL。高剂量异
22、烟肼(600 mg/d)对结核性脑膜炎治疗有效31。急性粟粒性肺结核或结核性脑膜炎成年患者可应用 1015 mg kg-1 d-1,不超过 900 mg/d32。袁媛等27评价高剂量异烟肼(900 mg,口服,1次/d)在健康汉族人群中的药代动力学表现及安全性,国产异烟肼与参比制剂的药代动力学表现接近,但不完全等效,单次服药安全性良好,且餐后比空腹服用的血浆暴露量增加 21%,种族影响可能不大。Alffenaar 等33报道了耐多药结核病患儿应用高剂量异烟肼的药代动力学结果,大多数异烟肼耐药病例是由于 inhA 启动子或 katG 基因突变所致,分别导致低水平耐药(液体培养 MIC 介于 0.
23、1 0.4 mg/L)和高水平耐药(液体培养 MIC 为 0.4 mg/L),异烟肼低水平耐药存在剂量依赖作用,因此高剂量异烟肼(1520 mg kg-1 d-1)可克服低水平耐药,仍然可杀灭低水平耐药结核菌,既往临床资料报道,无论成人还是儿童,高剂量异烟肼对结核菌和临床治疗反应均有积极作用。推荐高剂量异烟肼用于耐多药结核病短程方案的治疗,但目前对 inhA 或 katG 突变结核菌株发挥有效抗菌活性的最佳剂量尚不清楚。美国Dooley 等34在一项a 期开放标签的临床试验中解释了 inhA 突变的异烟肼耐药肺结核病患者的最佳异烟肼剂量(艾滋病临床实验组 A5312)。该试验中,inhA 突变
24、的涂阳异烟肼耐药肺结核患者分别接受 5、10、15 mg kg-1 d-1异烟肼(1 次/d,7 d)治疗(inhA 组),对照组为接受 5 mgkg-1d-1 异烟肼敏感患者,每天收集夜间痰培养,评价每天固体培养基中 log10细菌形成单位(CFU)的平均变化,进而评估异烟肼 7 d 的早期杀菌活性(EBACFU 0-7)或液体培养基中阳性时间小时数(EBATTP 0-7)。在南非某个研究点共计纳入 59 例受试者,其中 88%有肺空洞,20%HIV阳性,16 例异烟肼敏感,43 例异烟肼单耐药或耐多药结核病。5、10、15 mg kg-1 d-1异烟肼的平 均 EBACFU 0-7 分 别
25、 为 0.07、0.17、0.22 log10 CFU mL-1 d-1,对照组为 0.16 log10CFU mL-1 d-1。各组 EBATTP 0-7 均类似,无药物相关的 3 级以上不良事件。结论为 1015 mg kg-1 d-1的异烟肼对伴 inhA 突变结核菌株的抗菌活性与 5 mg/kg 异烟肼对敏感结核菌株的活性相似。而高剂量异烟肼对 katG 突变菌株(突变后 MIC 值增加)的抗菌活性有待正在进行的临床试验研究(NCT01936831)阐明,该研究将 katG 突变伴或不伴 inhA 突变的受试者随机分为异烟肼 15 mg kg-1 d-1和 20 mg kg-1 d-1
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 剂量 结核 药物 治疗 结核病 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。