甘肃地区阿尔茨海默病患者与载脂蛋白E基因型相关性.pdf
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1、甘肃地区阿尔茨海默病患者与载脂蛋白E基因型相关性虎鹏娟1,谷 成2,姚宇平2,高福林2,张 乐1,张 毅21 甘肃中医药大学 第一临床医学院,甘肃 兰州 730000;2 甘肃省人民医院 神经内科,甘肃 兰州 730000收稿日期:2023-05-18基金项目:甘肃自然科学基金资助项目(20JR10RG302;23JRRA1290);兰州市城关区科技计划项目(2018KJGG0036)作者简介:谷 成,女,副主任医师,研究方向为神经变性疾病,e-mail:,通信作者摘要:目的目的 分析甘肃地区阿尔茨海默病患者和健康人群载脂蛋白E基因型分布,探讨阿尔茨海默病与载脂蛋白E的相关性。方法方法 选取2
2、018年10月-2022年6月在甘肃省人民医院神经内科确诊为阿尔茨海默病的患者63例作为阿尔茨海默病组,另收集同期体检中心健康人群96例作为对照组,通过聚合酶链式反应限制性片段长度多态性技术对载脂蛋白E基因型进行检测,分析比较两组基因型和等位基因分布情况,并测定血浆中的生化指标和脑脊液生物标志物水平。采用SPSS 25.0 软件进行数据分析。结果结果(1)阿尔茨海默病组和对照组载脂蛋白E基因型频率差异有统计学意义(P=0.04),阿尔茨海默病组和对照组等位基因总体构成比较,差异有统计学意义(2=11.65,P=0.003)。对2、3、4等位基因频率分别进行组间比较,阿尔茨海默病组4等位基因频率
3、高于对照组,差异有统计学意义(P 0.05)。(2)两组总胆固醇、空腹血糖、尿酸水平比较,差异有统计学意义(P 0.05)。(3)两组脑脊液生物标志物淀粉样蛋白42、淀粉样蛋白42/淀粉样蛋白40比值、磷酸化蛋白及人神经轻链蛋白水平比较,差异有统计学意义(P 0.05)。(4)Logistic回归分析表明体重指数是阿尔茨海默病的保护性因素(OR=0.854,95%CI:0.759,0.961,P=0.009),收缩压(OR=1.029,95%CI:1.007,1.053,P=0.011)及载脂蛋白E 4(OR=3.147,95%CI:1.484,6.674,P=0.003)是阿尔茨海默病的危险
4、因素。结论结论 4是阿尔茨海默病的危险因素,甘肃地区阿尔茨海默病患者与载脂蛋白E基因相关。关键词:阿尔茨海默病;载脂蛋白E基因;生化指标;生物标志物;危险因素中图分类号:R741.02文献标识码:Adoi:10.13885/j.issn.1000-2812.2023.07.009Correlation between apolipoprotein E genotype andAlzheimers disease patients in GansuHu Pengjuan1,Gu Cheng2,Yao Yuping2,Gao Fulin2,Zhang Le1,Zhang Yi21 The Firs
5、t Clinical Medical School,Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China;2 Department of Neurology,Gansu Provincial Peoples Hospital,Lanzhou 730000,ChinaAbstract:Objective To analyze the distribution of apolipoprotein E genotypes in patients with Alzheimers disease and healthy people in G
6、ansu province,and to explore the correlation between Alzheimers disease and apolipoprotein E.Methods A total of 63 patients diagnosed with Alzheimers disease in the Department of Neurology of Gansu Provincial Peoples Hospital from October 2018 to June 2022 were selected as the disease group,and 96 h
7、ealthy people in the physical examination center during the same period as the control group.The apolipoprotein E genotype was detected by polymerase chain reaction-restriction fragment length poly-morphism technique.The distribution of genotypes and alleles was compared between the two groups,and b
8、iochemical indexes in plasma and biomarkers in cerebrospinal fluid were determined.SPSS25.0 analysis 文章编号:1000-2812(2023)07-0064-07第49卷 第7期2023年7月兰州大学学报(医 学 版)Journal of Lanzhou University(Medical Sciences)Vol.49 No.7Jul.2023中国是阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)患者最多的国家,60岁及以上人群中有983万AD患者1。随着年龄金字塔发生变化,AD作
9、为死亡和残疾原因的比例正在增加,对医疗保健产生巨大且不断增长的负担,同时也影响患者的生活质量和加重照料者的负担。载脂蛋白E(apo-lipoprotein E,APOE)基因是迟发性AD最强的遗传风险因素,被认为与AD的多种致病过程有关,其位于19号染色体,编码含有299个氨基酸的蛋白质和主要脂质转运体,在神经元的保护和修复中起重要作用2。本研究通过检测甘肃地区人群APOE基因,探究甘肃地区AD患者与APOE基因的相关性。本研究已通过甘肃省人民医院伦理委员会审批(批准文号:2022-085)。1资料与方法资料与方法1.1 一般资料2018年10月-2022年6月在甘肃省人民医院神经内科确诊为A
10、D的患者63例(男性36例,女性27例)作为AD组;另收集同期体检中心健康人群96例(男性55例,女性41例)作为对照组。所有受试者均知情同意。AD 组纳入标准:(1)年龄55 岁;(2)符合美国精神病学会的精神障碍诊断和统计手册第四册修订版痴呆的诊断标准;(3)符合美国国立神经病语言障碍卒中研究所AD及相关疾病协会规定的“很可能”的AD诊断标准;(4)患者及家属均同意,且自愿参与研究;(5)所有患者无阳性家族史,且户籍属于甘肃地区并长期居住。AD组排除标准:(1)突然起病,早期普遍的情景性记忆障碍;(2)患有足以引起相关症状的其他疾病,如抑郁症、脑血管病、路易体痴呆、帕金森病及额颞叶痴呆疾病
11、;(3)无法配合临床研究者。对照组纳入标准:(1)性别、年龄、受教育程度及生活环境与病例组患者相匹配的甘肃地区健康人群;(2)认知量表的评分在正常范围内;(3)日常生活能力良好,无认知功能减退;(4)家族中无痴呆患者。对照组排除标准:(1)认知量表的评分低于正常范围;(2)日常生活能力,认知功能减退;(3)不能配合检查者。1.2 量表评估采用Hanchiski缺血指数量表,大于4分排除血管性痴呆。应用简易智能状态量表(mini-mental state examination,MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment,MoCA)进行认知功能筛
12、查评定。MMSE评分:文盲 17分,小学 20分,初中及以上 24分;MoCA评分:文盲1314分,小学1920分,初中及以上2425分。1.3 APOE基因多态性检测方法采集研究对象静脉血35 mL,由甘肃省人民医院基因转化所进行APOE基因型检测,所有检测步骤均严格按照仪器及试剂说明书进行。software was used for data analysis.Results(1)There was significant difference in Apolipoprotein E geno-type frequency between Alzheimers disease group
13、and control group(P=0.04),and also a significant differ-ence in allele composition between the two(2=11.65,P=0.003).The frequencies of 2,3 and 4 alleles were compared between them,and the frequencies of 4 alleles in the Alzheimers disease group were higher than those in the control group,with the di
14、fferences being statistically significant(P 0.05).(2)There were statistically significant differences in the levels of total cho-lesterol,fasting blood glucose and uric acid between the two groups(P 0.05).(3)There were statistically significant differences in the ratio of cerebro-spinal fluid biomar
15、kers-amyloid 42,-amyloid 42/-amyloid 40,phosphorylated tau protein and neurofila-ment light chain levels between the two(P 0.05).(4)Logistic regression analysis showed that body mass index was the protective factor for Alzheimers disease,while systolic blood pressure and Apolipoprotein E 4 were the
16、risk factors.Conclusion 4 is a risk factor for Alzheimers disease.Apolipoprotein E gene is associated with Alzheimers disease in Gansu Province.Keywords:Alzheimers disease;Apolipoprotein E gene;biochemical indexes;biomarker;risk factor第7期虎鹏娟,等:甘肃地区阿尔茨海默病患者与载脂蛋白E基因型相关性651.4 生化指标检测采集两组受试者清晨空腹静脉血,检测甘油三
17、酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein choles-terol,LDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、尿酸和空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)。生化指标测定使用同一台全自动生化分析仪 雅培贸易(上海)有限公司,检测步骤严格按照试剂盒操作说明书进行。1.5 脑脊液生物标志物检测采用ELISA测定AD组23例APOE
18、4携带者和35例非APOE 4携带者的脑脊液淀粉样蛋白40(-amyloid 40,A40)、淀粉样蛋白42(-amy-loid 42,A42)、磷酸化 蛋白(phosphorylated tau protein,P-)、总 蛋白(total tau protein,T-)水平;其中,在AD组9例APOE 4携带者和16例非APOE 4携带者中测量人神经丝轻链蛋白(neu-rofilament light chain,NfL)水平。1.6 统计学方法运用SPSS 25.0软件分析数据,计数资料用例数和比率(%)表示,组间比较采用 2检验或fisher精确检验;符合正态分布的计量资料采用(x s
19、)表示,两组比较用t检验,不符合正态分布采用中位数四分位数M(P25,P75)表示,两组间比较用非参数检验Mann-Whitney U。正态性检验采用非参数检验方法;AD影响因素分析采用二元 Logistic回归,变量的筛选采用逐步回归分析方法。当P 0.05),具有可比性;AD 组 的 体 重 指 数(body mass index,BMI)、MMSE、MoCA评分明显低于对照组,收缩压高于对照组,差异具有统计学意义(P 0.05);AD组TC和FBG高于对照组,尿酸低于对照组,两组比较差异有统计学组别AD组(n=63)对照组(n=96)t/Z/2值P值男性/例(%)36(57.14)55(
20、57.29)0.001 0.985年龄/岁69.75 7.5369.26 5.820.4570.648体重指数/(kgm-2)23.22 3.0924.29 3.05-2.144-0.034收缩压/mmHg131.70 17.45125.99 15.142.1880.030舒张压/mmHg78(72,86)77(70,80)-1.730-0.084吸烟史/例(%)11(17.46)23(23.96)0.9550.328饮酒史/例(%)9(14.29)16(16.67)0.1630.687组别AD组(n=63)对照组(n=96)t/Z/2值P值高血压病史/例(%)25(39.68)48(50.0
21、0)1.6310.202糖尿病史/例(%)13(20.63)19(19.79)0.0170.897高脂血症病史/例(%)18(28.57)33(34.38)0.5880.443高同型半胱氨酸血症/例(%)15(23.81)34(35.42)2.4040.121教育水平/年8(5,14)8(5,11)-0.194-0.846MMSE评分15(8,23)28(27,29)-10.159 -0.001MoCA评分11(6,18)28(27,29)-10.541 -0.001表1 基本资料MMSE为简易智能状态量表;MoCA为蒙特利尔认知评估量表;AD为阿尔茨海默病。组别AD组(n=63)对照组(n=
22、96)t/Z值P值TC/(mmolL-1)4.58 1.304.16 1.02 2.2650.025TG/(mmolL-1)1.51 0.671.59 0.66-0.792-0.428HDL-C/(mmolL-1)1.23 0.301.15 0.271.5690.119LDL-C/(mmolL-1)2.62 0.942.71 0.92-0.659-0.511尿酸/(molL-1)291.54 70.97325.83 87.73-2.594-0.010FBG/(mmolL-1)5.72 1.145.37 0.73 2.1600.033HCY/(molL-1)14.4(12,20)16.0(13,
23、20)-0.802-0.423TC为总胆固醇;TG为甘油三酯;HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇;FBG为空腹血糖;HCY为同型半胱氨酸;AD为阿尔茨海默病。表2 生化指标第49卷兰州大学学报(医 学 版)66意义(P 0.05),具有群体代表性。AD组基因型3/3 3/4 4/4 2/4 2/3,未见到2/2型;对照组基因型3/3 3/4 2/3 2/4 4/4 2/2;AD组和对照组 APOE 基因型频率差异有统计学意义(P=0.04)。AD组4/4基因型频率高于对照组,两组比较差异有统计学意义(P=0.002,表3)。2.4 等位基因频率分布比较AD组和对照组
24、等位基因总体构成比较,差异有统计学意义(2=11.65,P=0.003)。对2、3、4等位基因频率分别进行组间比较,AD组4等位基因频率高于对照组,两组比较差异有统计学意义(P 0.05),4 等位基因是 AD 的危险因素(P 0.05,表4)。2.5 AD 组 APOE 4携带者和非 APOE 4携带者脑脊液生化指标比较APOE 4携带者A42水平和A42/A40比值低于非 APOE 4 携带者,P-及 NfL 水平高于非APOE 4 携带者,两组比较差异有统计学意义(P 0.05,表5)。2.6 AD危险因素的二元Logistic回归分析二元 Logistic 回归分析结果表明,BMI 增
25、高是AD的保护因素;收缩压升高及APOE 4基因型为其危险因素。携带APOE 4等位基因的患者组别AD组(n=63)对照组(n=96)APOE基因型频率2/202(2.08)3/336(57.15)66(68.75)4/46(9.52)3(3.13)2/44(6.35)4(4.17)2/3 2(3.17)10(10.42)3/415(23.81)11(11.45)n(%)表3 APOE基因型频率分布AD为阿尔茨海默病;APOE为载脂蛋白E。组别AD组(n=63)对照组(n=96)2值P值OR 95%CIAPOE等位基因频率24.76%9.38%2.3200.1920.4830.186,1.25
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