粪便微生物群移植治疗肝性脑病有效性及安全性Meta分析.pdf
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1、基金项目:贵州省科学技术厅基金资助项目(黔科合支撑2021一般 049)第一作者简介:申友书,在读硕士,护师,研究方向:慢性肝病管理。E-mail:2674575648 通讯作者:杨平,硕士,硕士生导师,主任护师,研究方向:慢性肝病管理和艾滋病管理。E-mail:924647150 doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.09.013粪便微生物群移植治疗肝性脑病有效性及安全性 Meta分析申友书,代梅,赵菲,肖乐尧,杨平遵义医科大学附属医院感染科,贵州 遵义 563000【摘要】目的评价粪便微生物群移植(fecal microbiota transplantatio
2、n,FMT)治疗肝性脑病的有效性及安全性。方法通过计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、Ovid、EmBase、中国生物医学文献数据库、知网、维普、万方数据库及追踪参考文献收集关于FMT 治疗肝性脑病的相关研究,采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。结果最终共纳入 6 项研究,共 104 例患者,FMT 组 61 例、对照组 43 例。Meta 分析结果显示,FMT 组严重不良事件发生率低于对照组(P0.05)。亚组分析显示,经上消化道行 FMT 的患者临床有效率 22.22%低于经下消化道行 FMT 患者的临床有效率 48.00%(P0.05)。
3、在神经认知功能预后方面,与基线水平相比,FMT 组的 PHES 总分降低,Stroop 耗时缩短,而在对照组中EncephalApp 耗时和 PHES 总分未见显著变化。在不良反应方面,如感染、便秘及胸痛可在短时间内缓解,经 FMT 治疗死亡的患者,未报道具体死亡原因,可能与患者合并症如脓毒血症、肾脏疾病等有关,但仍缺乏明确的证据证明与 FMT 治疗有关。结论FMT治疗 HE 安全有效,经下消化道临床有效率高于上消化道,对神经认识功能有良好的预后效果,可降低不良事件发生率。【关键词】粪便微生物群移植;肝性脑病;Meta 分析中图分类号:R575文献标识码:A文章编号:1006-5709(202
4、3)09-1024-05收稿日期:2022-08-27Efficacy and safety of fecal microbiota transplantation for hepatic encephalopathy:a Meta-analysisSHEN Youshu,DAI Mei,ZHAO Fei,XIAO Leyao,YANG PingDepartment of Infection,Zunyi Medical University,Zunyi 563000,China【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of f
5、ecal microbiota transplantation(FMT)in the treatment of hepatic encephalopathy.MethodsRelevant studies on FMT for hepatic encephalopathy were collected by searching of PubMed,Cochrane Library,Ovid,EmBase,CBM,CNKI,VIP,WanFang databases and tracking references.Rev-Man 5.3 software was used for Meta-an
6、alysis.ResultsFinally,6 studies were included,with a total of 104 patients,61 patients in the FMT group and 43 patients in the control group.The Meta-analysis results showed that the incidence of serious adverse events in the FMT group was lower than that in the control group (P0.05).Subgroup analys
7、is showed that the clinical effective rate of patients undergoing FMT through the upper digestive tract was 22.22%,which was lower than the clinical effective rate (48.00%)in patients undergoing FMT through the lower digestive tract(P0.05).In terms of neurocognitive func-tion prognosis,compared to b
8、aseline levels,the FMT group showed a decrease in the total score of neuropsychological measurements(PHES)and a shorter Stroop time,while there was no significant change in the Encephal App time and PHES total score in the control group.In terms of adverse reactions,such as infection,constipation,an
9、d chest pain,they can be relieved in a short period of time.Patients who died after FMT treatment had not reported a specific cause of death,which may be related to patients complications such as sepsis and kidney disease.However,there was still a lack of clear evidence to prove that FMT treatment w
10、as related.ConclusionFMT for hepatic encephalopathe is safe and effective.The clinical effectiveness through the upper digestive tract was higher than that through lower digestive tract.FMT can improve patients cognitive dysfunction,and significantly reduced the incidence of adverse events.【Key word
11、s】Fecal microbiota transplantation;Hepatic encephalopathy;Meta-analysis4201胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE)是由肝功能不全或门静脉系统血液分流引起的脑功能障碍,是慢性肝病和急性肝功能衰竭患者常见且严重的并发症1。其主要特征是人格、认知功能及运动功能的改变2。据调查,HE 发病率为 30%45%,尤其是经颈静脉肝内门体分流术(trans
12、jugular intrahepatic portal shunt,TIPS)后 2 年内,HE 的发生率更高3-4。目前HE 治疗主要使用乳果糖、利福昔明和其他药物调节肠道微生物群5-6。但 HE 患者的认知障碍率、发病率和再入院率仍然很高7,造成了很大的医疗、社会负担8。以上治疗方法仍然存在一定缺陷,使其肠道微生物产生耐药性,需要新的策略来应对肝硬化中流行的抗生素耐药性,而粪菌移植后可使-内酰胺酶和万古霉素耐药性的基因降低9。粪便微生物群移植(fecal microbiota transplanta-tion,FMT)是一种生物疗法,是将健康个体的粪便微生物处理成粪菌液输注到胃肠道内,重建
13、患者肠道菌群,辅助患者恢复肠道功能及改善临床症状7,10。有学者用 FMT 来治疗 HE 复发患者,结果发现此方法可降低患者 的 血 氨 水 平,改 善 Child-Pugh 评 分 及 认 知 功能11;改善肝病患者微生态失调及十二指肠黏膜多样性、降低严重不良事件的发生率及改善 HE 患者的预后12。但对供者来源、移植前处理、移植次数及途径、效果与不良反应尚未进行合理的归纳总结,随着近年来一些临床研究的增加,系统综合有关 FMT 对 HE 患者健康状况的安全性和有效性的数据仍缺乏明确性。因此,本研究旨在综合国内外学者关于 FMT 治疗 HE的有效性及安全性的研究,为 FMT 治疗 HE 的临
14、床应用提供客观依据。1资料与方法1.1检索使用策略遵循 PICO(population problem,Intervention/Exposure,comparison/control,Outcome)原则,主要检索知网、维普、万方数据库、PubMed、Ovid、EmBase、CBM、The Cochrane Library 图 书 馆 建 库 至2022 年 8 月已发表的随机对照试验、病例系列研究。对检索词同时实施关键词和自由词的搜索。中文检索关键词为“肝性脑病”、“肝 昏 迷”、“捐 赠 者 粪 便 输注”、“粪便移植”、“粪便微生物群移植”、“肠道菌群转移”、“肠道微生物”、“肠道微生
15、物菌群”;英文检索词为“hepatic coma”、“HE”、“hepatic encephalopathy”、“donor fecal infusion”、“fecal microbiota transplanta-tion”、“intestinal microbiota transfer”、“intestinal micro-biota”、“fecal transplantation”、“FMT”。语 种 为 中、英文。1.2纳入及排除标准1.2.1纳入标准:(1)接受 FMT 治疗的复发性 HE 患者,病例不限;(2)研究对象:符合 HE 诊断标准13,患者具有明确的临床特征;(3)干预
16、措施:FMT 治疗方法、次数和粪便剂量不限,包括鼻胃管、结肠镜、灌肠、胶囊等任何形式的 FMT 治疗,是否有对照组不限;(4)结局指标:FMT 治疗后临床有效率、不良反应及认知功能改善状况。1.2.2排除标准:(1)使用非粪便来源的肠道细菌进行移植;(2)未报告 FMT 治疗结果;(3)会议摘要、评论文章等;(4)与其他药物联合治疗 HE;(5)数据不完整、重复发表的研究;(6)动物研究结果。1.3资料提取由 2 位研究人员对文献进行筛选,阅读文献题目及摘要后,排除无关文献,对其余文献进一步阅读和分析,决定最终是否能够入选,最后将纳入的文献是否合格进行交叉核对,出现分歧时由第 3 位研究者裁决
17、。提取数据的内容包括:发表作者及时间、样本量、HE 类型、捐赠人员、移植方法、粪便制剂、随访时间等。1.4文献质量评价文献质量评价通过 NICE 推荐的评估表进行评估14,评估内容如下:(1)病例系列收集为多中心研究;(2)清楚描述了研究的目的或目标;(3)明确报道了纳入及排除标准;(4)报道的结果应明确定义;(5)数据是前瞻性收集;(6)患者为连续招募;(7)研究的主要发现描述清楚;(8)结果按照疾病分期、异常检测结果等分层报告。每项 1 分,总分 8分,4 分为高质量文献,4 分为低质量文献。1.5统计学方法采用 RevMan 5.3 进行统计分析,总体临床有效性和不良反应发生率的 OR
18、值和 95%CI计算为汇总统计量。2检验分析异质性,I2对异质性大小进行定量,P0.1,I250%时认为各研究异质性较小,采用固定效应模型,P0.1,I250%时认为异质性较大,采用随机效应模型对其合并量进行统计15,亚组分析明确异质性来源。P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1文献检索和质量评价共检索到相关文献 574篇,去除重复文献后获得 448 篇文献,阅读文献题目及摘要后获得文献 32 篇,阅读全文后,根据纳入及排除标准排除 26 篇,最终纳入 6 篇英文文献11,16-20,国内无符合文献。文献筛选流程如图 1 所示。纳入的 6 项5201胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9
19、月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9研究中 均 清 楚 地 描 述 了 研 究 目 的 或 目 标;2 项 研究11,19未清楚地描述纳排标准;1 项研究18为前瞻性收集数据;6 项研究均未描述患者是否连续招募;1项20为单中心研究;6 项研究均清楚描述了主要发现及分层报告结果;2 项研究11,20未对结果的测量做出明确定义。6 项研究的 NICE 评分均4 分,为高质量文献。纳入研究基本特征如表 1 所示。2.2Meta 分析结果2.2.1不同粪便制剂的亚组分析:6 篇文献11,16-20应用冷冻制剂(冷冻
20、粪便肠道菌群悬液、冷冻胶囊制剂)进行 FMT 治疗,各研究间无异质性(P=0.48,I2=0),采用固定效应模型。结果显示,共 61 例患者,有 11 例发生严重不良事件,发生率为 18.03%,FMT 组严重不良事件发生率低于对照组,差异有统计学意义(OR=0.17,95%CI:0.050.54,P0.01,见图 2)。图 1文献筛选流程图Fig 1Document screening flow chart表 1纳入文献基本特征Tab 1Characteristics of studies included in the Meta-analysis文献发表年份样本量捐赠人员移植方法粪便制剂H
21、E 类型随访时间/月NICE 评分/分Li 等112022 年2非亲属胃镜新鲜轻型35Bajaj 等162017 年20非亲属灌肠冷冻复发性55Mehta 等172018 年10非亲属肠镜冷冻复发性124 Bajaj 等182019 年20非亲属胶囊冷冻复发性54Bajaj 等19 2019 年20非亲属灌肠冷冻复发性12154Woodhous 等202019 年32非亲属鼻空肠管冷冻复发性54图 2FMT 治疗 HE 严重不良事件发生情况Fig 2Occurrence of serious adverse events in the treatment of HE with FMT2.2.2
22、不同移植方式的亚组分析:3 篇文献11,18,20经上消化道(胃镜、口服胶囊、鼻空肠管)进行 FMT,各研究间无异质性(I2=50%,P=0.16)。采用固定效应模型,结果显示,共 36 例患者,8 例具有良好的治疗效果,临床有效率为 22.22%,差异有统计学意义(OR=7.11,95%CI:1.02 49.66,P=0.05)。3 篇16-17,19文献经下消化道(灌肠、肠镜)行 FMT,各研究间无异质性(I2=0,P=0.92),采用固定效应模型,结果显示,共25 例 患 者,12 例 具 有 良 好 的 治 疗 效 果,有 效 率 为48.00%,差 异 无 统 计 学 意 义(OR=
23、3.73,95%CI:0.9614.42,P=0.06)。下消化道行 FMT 的临床有效率高于上消化道,差异有统计学意义(P=0.005,见图 3)。2.2.3是否再入院的亚组分析:3 篇16,18-19文献纳入的部 分 患 者 发 生 了 再 入 院,各 研 究 间 存 在 异 质 性(P=0.11,I2=55%),采用随机效应模型,结果显示,共 30 例,有 6 例发生再入院,发生率为 20.00%,FMT组再入院率低于对照组(OR=0.14,95%CI:0.02 1.00,P=0.05,见图 4)。因其异质性较大,进一步行亚组分析结果显示,剔除文献19后(I2=0,P=0.84),FMT
24、 可有效降低 HE 患者再入院率,差异无统计学意义(OR=0.32,95%CI:0.081.26,P=0.10,见图 5)。6201胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9图 3经上下消化道行 FMT 治疗 HE 森林图Fig 3Forest map of HE treated by FMT through upper and lower digestive tract图 4FMT 治疗 HE 再入院率森林图Fig 4Forest map of readmission rat
25、es for HE treated with FMT图 5FMT 治疗 HE 再入院率亚组分析Fig 5Subgroup analysis of readmission in patients with HE treated with FMT2.2.4神经认知功能的变化:4 篇16-19文献评估了FMT 对 HE 患者神经认知功能预后的影响。在 Bajaj等16,18-19研 究 中 发 现,FMT 组 的 神 经 心 理 学 测 量(PHES)总分(P=0.003)和斯特鲁普 Stroop(P=0.01)有显著改善,而在对照组中 Encephal App 或 PHES 未见显著变化。Meht
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