胚胎发育与肿瘤发生.ppt
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1、胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生什么是胚胎发育?什么是胚胎发育?什么是肿瘤发生?什么是肿瘤发生?胚胎发育:从受精卵发育成胚胎并且形成成熟的胚胎发育:从受精卵发育成胚胎并且形成成熟的胎儿的过程。胎儿的过程。肿瘤发生:在致癌因子作用下,由于基因表达的肿瘤发生:在致癌因子作用下,由于基因表达的某些环节出现问题,导致的细胞增殖和分化异常。某些环节出现问题,导致的细胞增殖和分化异常。“肿瘤,一个发育生物学问题”Pierce GB.The cancer cell and its control by the embryo.Rous-Whipple Award lecture.Am J Pathol 1
2、983;113:117-124.1884年Durante提出了类似的见解。Busch在关于癌的分子生物学一般概念中指出肿瘤细胞的形成是由于正常胚胎发育过程中被阻遏基因得以激活的结果。此后,随着分子生物学、分子免疫学、肿瘤免疫学、发育分子生物学及实验胚胎学的发展,越来越多的实验研究证实了早期胚胎发育和肿瘤发生存在密切的相关性。1892年,法国生物学家Lobstein和Recamier首次提出肿瘤胚胎性起源的概念,他们认为肿瘤细胞和胚胎细胞有许多相似之处,肿瘤的发生是由于持续存在于体内的胚胎细胞的增殖而形成。Williams 等将疱疹病毒诱发的豹蛙肾癌(Lucke氏肾癌)细胞核移植到去核的受精卵后
3、,得到发育正常的蝌蚪。在人类的畸胎瘤中,也可以看到某些瘤细胞分化后发育形成的胚胎样小体,可见癌细胞也可以发育成类似胚胎的组织。反之,把正常6 d小鼠胚胎细胞植入到成年小鼠睾丸内则可形成畸胎瘤。这些都从发育生物学角度证实了肿瘤细胞和受精卵在一定条件下具有互变性,肿瘤细胞也能像受精卵一样发育成类胚胎组织,二者有明显的相似之处。一、胚胎发育一、胚胎发育人胚发育的三个阶段人胚发育的三个阶段 1)胚前期胚前期:受精受精-第第2周末周末受精卵形成到二胚层胚盘出现受精卵形成到二胚层胚盘出现2)胚期胚期:第第3周周-第第8周末周末细细胞胞迅迅速速增增殖殖,形形成成各各种种器器官官、系系统统,演演变变为为雏形胎
4、儿雏形胎儿3)胎期胎期:第第9周周-出生出生器官、系统发育,出现功能活动。胎儿逐器官、系统发育,出现功能活动。胎儿逐渐长大至成熟娩出渐长大至成熟娩出胚胎发育阶段胚胎发育阶段二细胞期二细胞期受精后受精后1836h卵裂的各阶段卵裂的各阶段受精卵受精卵四细胞期四细胞期受精后受精后3648h8细胞期细胞期受精后受精后4860h桑椹胚桑椹胚1216细胞期细胞期受精后第三天受精后第三天胚泡外观与内部结构胚泡外观与内部结构胚泡外观胚泡外观胚泡内部结构胚泡内部结构Important issuesCell proliferationCell differentiation二、肿瘤发生二、肿瘤发生目前提出的有关肿
5、瘤形成的基本理论目前提出的有关肿瘤形成的基本理论:1.肿瘤是一种基因病;肿瘤是一种基因病;2.肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果;肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果;3.原癌基因的激活和原癌基因的激活和(或或)肿瘤抑制基因的失活;肿瘤抑制基因的失活;4.肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积累的过程;累的过程;5.肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。GENE DAMAGE肿瘤:多步骤发生、多基因突变的演进性机制肿瘤:多步骤发生、多基因突变的演进性机制 在细胞生长、复制的过程中,可能随机地存在着破坏细胞生长分裂调控机制的基
6、因突变。如果这种突变发生,所产生的是“基基因受损因受损(gene damage)”的子细胞,当“基因受损”不断累积,细胞将失控性增长与分裂,显示其异质性的生物学行为。1970年Bishop,Varmus及同事们在研究鸡肉瘤病毒(Rous sarcoma virus,RSV)时,发现RSV所携带的src基因能够使正常细胞转化为肿瘤细胞;随后发现src基因亦存在于人类的正常细胞。进一步研究表明,生物界有一类在长期的进化过程中被保留下来的高度保守基因,调控着正常细胞的生命活动,包括细胞增生、生长因子信号传递、细胞周期进展、细胞存活以及DNA转录等。一旦这类基因发生某些错误(如突变、缺失、扩增或重排等
7、)或功能丧失时,极易导致本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的原癌本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的原癌基因基因(proto-oncogene)转变为可使正常细胞转化为肿瘤的转转变为可使正常细胞转化为肿瘤的转化基因化基因(transforming gene)或癌基因或癌基因(oncogene)。1989年的诺贝尔奖原癌基因原癌基因proto-oncogenes:qThe normal precursors of these above genes are termed proto-oncogenes and are essential for normal cell growth
8、and differentiation.J.Michael Bishop Harold E.VarmusThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 was awarded jointly to J.Michael Bishop and Harold E.Varmus for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes主要的癌基因,其活化方式和相关的人类肿瘤主要的癌基因,其活化方式和相关的人类肿瘤 分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤 生长因子生长因子 PDGF链
9、 sis 过度表达 星形细胞瘤,骨肉瘤 纤维母细胞生长因子 hst-1 过度表达 胃癌 int-2 扩增 膀胱癌,乳腺癌,黑色素瘤 生长因子受体生长因子受体 EGF受体家族 erb-B1 过度表达 肺鳞癌 erb-B2 扩增 乳腺癌,卵巢癌,肺癌和胃癌 erb-B3 过度表达 乳腺癌 集落刺激因子-1受体 fms 点突变 白血病 ret 点突变 多发性内分泌肿瘤2A和B,家族性甲 重排 状腺髓样癌,自发性甲状腺乳头状癌信号转导蛋白信号转导蛋白 GTP结合蛋白 ras 点突变 肺癌、结肠癌,胰腺癌,多种白血病 非受体型酪氨酸激酶 abl 易位 慢性粒细胞白血病,急性淋巴细胞白血病 核调节蛋白核调
10、节蛋白 转录活化因子 myc 易位 伯基特淋巴瘤 N-myc 扩增 神经母细胞瘤,小细胞肺癌 L-myc 扩增 小细胞肺癌细胞周期调节蛋白细胞周期调节蛋白 cyclinD 易位 套细胞淋巴瘤 周期素 扩增 乳腺癌,肝癌,食道癌 周期素依赖激酶 CDK4 扩增或点突变 胶质母细胞瘤,黑色素瘤,肉瘤 抑癌基因抑癌基因 20世纪80年代后期,又发现与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反,在正常情况下细胞内的另一类基因的产物能抑制细胞的生长。谓之抗癌基因(antioncogenes)或肿瘤抑制基因(tumour-suppressor genes);当它们发生遗传上的错误改变而失活或功能丢失时,细胞将失
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