创伤性脑损伤促进骨折愈合的相关因素.pdf
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1、中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 21 创伤性脑损伤促进骨折愈合的相关因素 黄天野 骆 园(通信作者)苏州大学苏州医学院,江苏 苏州 215026 摘要:摘要:背景 骨折延迟愈合和不愈合是临床常见的并发症,脑外伤促进骨折愈合甚至出现异位骨化,其机制是目前研究的热点。目的:查阅国内外相关文献,对创伤性脑损伤促进骨折愈合机制的相关研究进展进行综述分析,为临床治疗方案的制定提供理论上的参考依据。方法:文章第一作者通过检索中国知网、万方、维普、Pub-med和 Web of Science 数据库 2000 年 1 月至 2022 年 1 月相关文献,检索 词为“创伤性脑损伤,骨折愈合,骨髓间充质
2、干细胞,低氧诱导因子,血管内皮生长因子,瘦素,神经肽,褪黑素”“Traumatic brain injury,Fracture healing,Mesenchymal stem cells,Hypoxia-inducible factors,Vascular endothelial growth factor,Leptin,Neuropeptide,Melatonin”。最终选取符合纳入标准的文献共计 40 篇。结果与结论:骨折愈合是一个复杂的病理生理过程,多种机制和因素影响骨再生。大量的临床研究和报告表明创伤性脑损伤可以促进骨折愈合甚至出现异位骨化,但其促进骨折愈合的具体机制尚没有一个明确的
3、定论,但骨折的愈合是由局部和全身因素之间的复杂相互作用引起的,骨折的愈合基本需要以下三个条件:骨髓间充质干细胞的募集、合适的局部微环境和多种刺激因子。骨髓间充质干细胞是一种多能细胞,可以在一定刺激下分化为骨、软骨、脂肪、肌腱和肌肉等组织。合适的局部微环境主要是由相对低氧的局部微环境、局部新生血管以及局部炎症反应构成的。多种刺激因子包含了细胞因子,神经肽,激素等。尽管脑外伤促进骨折愈合的机制尚未完全阐明,但是通过整理总结当前的相关研究成果可以为今后的相关研究和临床骨折愈合的治疗提供更多的思路。关键词:关键词:创伤性脑损伤;骨折愈合;低氧;细胞因子;激素 中图分类号:中图分类号:R651.1;R6
4、83 0 引言 骨折延迟愈合和不愈合是临床常见的并发症,外伤性脑损伤的患者促进骨折愈合的的现象最早报道于1968 年,ROBERTS1报道了创伤性脑损伤合并骨折患者关节周围存在异位骨化的现象。此后许多学者对相关机制进行研究,创伤性脑损伤促进骨痂形成,加快骨折愈合的学说逐渐得以证实2。尽管很多研究认为创伤性脑损伤后细胞因子,激素、神经肽等的释放促进了骨折的愈合3,4,但是创伤性脑损伤促进骨折愈合的机制没有完全的阐明,为了更好的梳理创伤性脑损伤促进骨折愈合机制的最新研究进展,指导临床治疗方案的制定,现对相关研究进行综述。1 资料和方法 1.1 资料来源 以“创伤性脑损伤,骨折愈合,骨髓间充质干细胞
5、,低氧诱导因子,血管内皮生长因子,瘦素,神经肽,褪黑素”“Traumatic brain injury,Fracture healing,Mesenchymal stem cells,Hypoxia-inducible factors,Vascular endothelial growth factor,Leptin,Neuropeptide,Melatonin”为检索词,检索中国知网、万方、维普、Pub-med 和 Web of Science数据库 2000 年 1 月至 2022 年 1 月相关文献,个别文献追溯到二十年前。检索文献类型包括临床的论著研究、综述研究、病例报告、经验交流和述
6、评。1.2 资料筛选 筛选标准:1、文献所述内容与创伤性脑损伤促进骨折愈合机制相关;2、在权威杂志发表,或在近期发表的研究。排除标准:1、重复性研究;2、与本文主题不符合的研究;3、缺乏可靠论据和结果的文章。1.3 资料的提取 共检索到相关文献 421 篇,排除因研究目的与此文无关的和重复的文献,对最终纳入的 40 篇文献进行分析、归纳和总结。2 结果 中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 22 2.1 创伤性脑损伤与骨折愈合相关性 2.1.1 机械通气 创伤性脑损伤合并骨折患者相比于单纯骨折患者,相对来说经常伴随长期昏迷和医源性的持续性机械通气。在创伤性脑损伤患者的急性期尝试过度通气,以通过
7、降低 Pco2来降低颅内压,可能会导致系统性改变。血液 PH 值变得更碱性,导致钙盐沉淀的增加,这可能会促进骨痂的更快形成并加速骨折愈合5。2.1.2 血脑屏障 血路屏障是由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞、血管周巨噬细胞和基底膜组成的系统。外伤性脑损伤的患者血脑屏障的功能发生显著变化,血路屏障的渗透性增加6。成骨大分子从受损脑组织中释放,并通过体循环作用于骨折处,促进骨痂的形成。2.2 骨髓间充质干细胞的募集 骨可以通过两种不同的机制形成,膜内和软骨内。虽然颅骨的扁平骨是由直接分化为成骨细胞(膜内骨形成)的间充质细胞发育而来,但其他骨骼是由软骨细胞原基被骨替换而成的7,8。随着发育生长
8、板中的肥大软骨细胞发生凋亡,血管侵入肥大软骨,初级骨化中心开始形成。在成年人中,成骨细胞和软骨细胞均来源于骨髓间充质干细胞(Mesenchymal stem cells,MSC)。这些骨髓间充质干细胞可以产生成脂肪细胞、网状细胞、成骨细胞、成肌细胞和成纤维细胞系的细胞,然后进一步分化为骨、软骨、脂肪、肌腱和肌肉等间充质组织,并有助于其再生9。骨髓间充质干细胞除了通过直接分化为软骨细胞和成骨细胞促进骨折愈合以外,还通过分泌生长因子和抗炎细胞因子来调节生物环境,从而增强骨再生。当潜在的损伤情况发生时,骨髓间充质干细胞将通过局部机制和外周循环被募集和动员到受损骨中10。骨髓间充质干细胞的迁移是一个多
9、步骤的过程,主要由归巢受体、内皮共受体和趋化细胞因子介导。其中,基质细胞衍生因子 SDF-1/CXC 趋化因子受体 CXCR4 信号轴已被证明对骨髓间充质干细胞迁移至关重要11。此外血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)对于骨髓间充质干细胞的募集趋化作用同样重要12。而且血管内皮生长因子(VEGF)、基质细胞衍生因子(SDF)-1 和 CXC 趋化因子受体 CXCR4 直接受到低氧诱导因子 HIF-1a 的正向调节。一旦发生骨损伤或缺氧,HIF-1a 就会激活,并调控下游的因子来促进骨髓间充质干细胞的募集13。BOES 等14提取创伤
10、性脑外伤的大鼠血清对骨髓间充质干细胞进行体外培养,相比于单纯骨折的大鼠血清培养的骨髓间充质干细胞,前者的增殖更加明显。综上可知创伤性脑损伤后可能通过促进骨髓间充质干细胞的增殖、募集和进一步的分化来促进骨折愈合。2.3 合适的局部微环境 2.3.1 低氧 低氧,即氧气可用性降低,不是一个绝对概念,而是一个相对概念。在发育过程中,所有胚胎组织在循环系统形成之前都会经历低氧压力,而氧不仅是一种明显重要的底物,更是一种控制特定基因程序表达的调节信号15,Kanichai 等16将大鼠骨髓间充质干细胞分别在在常氧条件下和低氧(2%氧气)条件下暴露暴露软骨生成因子,证明在低氧条件下软骨生成显著增强,表明降
11、低的氧张力有利于沿着软骨生成途径分化。此外参与骨髓间充质干细胞低氧适应的较为关键的转录因子是低氧诱导转录因子(HIF),Bingke 等17分别在常氧和低氧条件下培养大鼠的骨髓间充质干细胞证明低氧诱导因子的上调与体外培养的大鼠骨髓间充质干细胞的活力增强和凋亡抑制有关,这表明低氧诱导因子有助于骨髓间充质干细胞的存活率提高。综上所述,低氧环境不仅有利于软骨细胞的分化、增殖,还有利于相关转化因子的激活,创伤性脑损伤在组织中诱导低氧环境,增加成骨前体细胞活性,从而促进软组织中的软骨细胞分化和肥大。进一步促进骨折的愈合。2.3.2 局部新生血管 骨骼系统中的血管除了作为气体、营养物质、废物或细胞的导管系
12、统外,还在控制骨形成的多个方面发挥积极作用,并为骨髓内的造血干细胞提供附着位。除颅骨外的骨折愈合遵循软骨内骨化的途径,而在骨折愈合的过程中无血管软骨组织必然被高度血管化的骨替代。这种低氧应激诱导的转化是由血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)等血管生成刺激因子介导的。这最终促进了骨髓间充质干细胞向成骨细胞的分化。组织学研究已经表明,成骨细胞及其祖细胞总是伴随着新血管中的内皮细胞一起发育18,大量研究表明,促血管生成因子(如 VEGF)影响骨折愈合。例如,Kleinheinz 等19在兔子中,使用 VEGF 治疗骨折区域可改善愈合和血管化过程。相反,Street 等中文科技
13、期刊数据库(全文版)医药卫生 23 12用可溶性重组 VEGFR1(或 FLT1)融合蛋白阻断内源性 VEGF 可减少骨血管生成和骨痂矿化,并抑制小鼠骨折愈合。综上可知,一方面软骨细胞和成骨细胞系细胞产生促进血管生长的因子,如 VEGFA 等来促进骨折的愈合。另一方面新生骨的血管发育为软骨细胞、成骨细胞及其祖细胞提供附着点支架,同时血管也是作用于骨细胞的信号源,这种相互信号影响了骨的发育和修复。2.3.3 局部炎症 炎症是组织损伤期间发生的一种细胞反应,其特征是血管通透性增加、炎症细胞募集、炎症介质释放。脑内炎症反应的激活发生在创伤后几秒钟内,随着血脑屏障的渗透和多个损伤级联的激活。中枢神经系
14、统(CNS)的损伤导致炎症介质的释放,如细胞因子和趋化因子,并导致局部和全身免疫反应20。在最初 24 小时内到达骨折部位的第一个炎性细胞是中性粒细胞。然而,中性粒细胞在这一过程中所起的确切作用尚未明确,但是中性粒细胞通过分泌炎症和趋化介质,如IL-6 和 CCL2(也称为单核细胞趋化蛋白 1,MCP-1),向骨折部位募集第二波炎性细胞浸润,即单核细胞/巨噬细胞,巨噬细胞浸润到损伤部位,这对软骨内骨化非常重要21。巨噬细胞通过吞噬作用清除临时纤维蛋白基质和坏死细胞,而单核细胞衍生破骨细胞再吸收坏死骨碎片和骨折坏死端。除了清除细胞和细胞外基质碎片外,巨噬细胞还分泌一系列炎性和趋化介质,如肿瘤坏死
15、因子(TNF-)、IL-1、IL-6 和 CCL2,这些介质启动了成纤维细胞、骨髓间充质干细胞(MSC)和骨祖细胞的募集22,23。因此,最初的骨折血肿和随后的急性炎症反应在骨折后几天到一周内被清除,取而代之的是富含增殖间充质细胞的肉芽组织,以及嵌入无组织细胞外胶原基质中的新生血管24。2.4 多种刺激因子 2.4.1 细胞因子 2.4.1.1 低氧诱导因子 缺氧诱导因子是由 与 亚基组成的异源二聚体,其中包含 3 个亚型25,目前关于缺氧诱导因子HIF-1 和 HIF-2 的相关研究较多,HIF-3 的相关作用机制尚未阐明,有待进一步发掘。其中 HIF-1 是低氧环境下的主要调节因子,在常氧
16、条件下,HIF-1经历脯氨酰羟基化,并由一种 E3 泛素连接酶 Von HippelLindau 蛋白质(PVHL)连接26,低氧条件下,HIF-1 脯氨酸羟基化被抑制,HIF-1积聚在细胞核中,与 HIF-1形成二聚体,然后,二聚体与辅激活子p300 复合,并反式激活 HIF 反应基因27。HIF-2以类似于HIF-1的方式受氧张力调节,并且也可以与HIF-1形成转录复合物28。在过去十多年中,许多研究阐明了缺氧诱导因子 信号通路在骨折愈合的过程促进局部血管生成及骨形成的作用的关键作用15,Ying Wang 等29利用成骨细胞中缺乏 Vhl 基因的小鼠上调了小鼠体内的 HIF 表达,对比参
17、照组的结果显示,在早期无论是骨细胞的数量还是血管数量均有显著的增加,HIF 的上调增加了促进骨血管形成的血管生成因子的产生。此外 HIF-1 还开启了使软骨细胞转变为低氧代谢途径的基因,通过激活软骨中的厌氧糖酵解,HIF-1 可以防止软骨这种无血管组织过度消耗稀缺的氧气,使得氧张力保持在缺氧软骨细胞正常存活和分化的最佳范围内30。因此 HIF-1 的表达和功能是软骨细胞在缺氧环境中生存所必需的;软骨细胞中HIF-1 的缺失会导致发育中生长板内部最缺氧区域的大量细胞死亡31。小鼠肢体芽间充质中 HIF-2 的条件性缺失导致软骨内骨发育的轻微和短暂延迟32,表明 HIF-2 在软骨的发育过程中作用
18、有限,综上可知骨中的 HIF 和 VEGF 信号通路在调节骨损伤的愈合和局部血管生成发挥着主要的作用。2.4.1.2 血管内皮生长因子 血 管 内 皮 生 长 因 子(Vascular endothelial growth factor VEGF)是血管生成的主要调节因子,由肥大的软骨细胞高度表达和分泌。VEGFR-1 和VEGFR-2 是 VEGFA 的主要受体,通过该受体发出的信号诱导内皮细胞迁移、增殖和存活,在骨折修复过程中参与了血管生成和骨形成30。此外胎盘生长因子(PIGF 或PGF)也是 VEGF 家族的一员,同时也是 VEGFR1 的配体,参与了调节骨折愈合。虽然 PIGF 不是
19、发育性血管生成所必需的,但它确实控制着一系列再生和病理过程33。骨折的愈合是一个复杂的过程,骨修复过程中血管的重塑和重组机制尚不完全清楚,但是大量研究表明,血管生成因子VEGF在骨折的愈合过程中发挥了较为关键的作用19。2.4.1.3 其它 除了上述提到的几种细胞因子外,转化生长因子(TGF)和骨形态发生蛋白(BMP)等也控制发育过中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 24 程中的骨形成并刺激骨修复。TGF1 和 TGF2 是修复环境中研究最多的转化生长因子。全身注射 TGF 可增加骨痂体积和骨强度34。BMP 信号刺激间充质和骨祖细胞增殖和分化。BMP2 和 BMP7 可以诱导骨形成并刺激骨
20、修复,这还涉及诱导 VEGF 表达和刺激血管生成35。2.4.2 激素和神经肽 2.4.2.1 瘦素及神经肽 瘦素是一种由脂肪细胞衍生的激素,在多个组织中表达,主要控制能量和食物摄入,在骨折愈合的过程中一方面在外周注射瘦素显著增加了小鼠的骨量和成骨细胞活性,且在合并创伤性脑损伤和骨折大鼠的骨痂中也检测到较高比例的瘦素阳性细胞36,说明瘦素在外周促进骨的生成起到了积极作用,另一方面作用于下丘脑的瘦素可以激活交感神经,增加成骨细胞表面的 2 肾上腺素能受体,从而抑制骨化37。在正常情况下,这两方面影响保持平衡状态从而维持骨稳态。但是创伤性脑损伤导致下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能障碍,这种情况
21、削弱了瘦素作用于骨骼的骨化抑制作用,并促进神经肽的释放,如 P 物质(SP)、神经肽 Y(NPY)和降钙素基因相关肽(CGRP)。这些神经肽进一步促进炎症,进一步增加 NPY 的体循环。神经肽 Y(NPY)是一种在骨稳态中具有调节功能的神经递质,是瘦素信号的下游。NPY 水平增加并促进创伤性脑损伤合并骨折患者的成骨分化38。综上所述,瘦素和神经肽或许是创伤性脑外伤后促进骨折愈合的重要因素。2.4.2.2 褪黑素 褪黑素是一种内源性激素,在视交叉上核(SCN)的控制下,在松果体中产生。并在许多生理过程中发挥重要作用,其中骨重塑、骨质疏松等骨生理的生物调节就与褪黑素有关。褪黑素可以调节钙平衡和骨代
22、谢,促进成骨细胞的增殖和分化,抑制破骨细胞,并刺激骨基质的矿化39。此外,褪黑素还可能通过清除自由基和抗氧化抑制破骨细胞活性从而减少骨吸收。当脑损伤导致创伤性蛛网膜下腔出血时,脑脊液中的褪黑素显著增加40。综上考虑褪黑素在骨调节中发挥着重要作用,创伤性脑损伤引起的褪黑素含量增加也可能是创伤性脑损伤合并骨折的患者骨折愈合加快发生的原因之一。2.5 其它 目前除了上述讨论的创伤性脑外伤合并骨折的相关因素外,还有诸如机械因素、基因因素等,相关的研究表明这些因素在促进创伤性脑外伤合并骨折的骨折愈合方面具有积极意义,但是相关的机制研究仍然有待于进一步发掘。3 结论及展望 大量的临床研究和报告表明创伤性脑
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