TRAIL在痴呆相关疾病中的研究进展.pdf
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1、作者单位:.山东济宁济宁医学院精神卫生学院.山东省精神卫生中心(山东大学附属精神卫生中心)通讯作者:乔冬冬:.在痴呆相关疾病中的研究进展马蔼丽乔冬冬【摘要】肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体()是肿瘤坏死因子超家族成员中的一员可与其受体结合进行信号传导介导凋亡与抗凋亡效应 既往研究发现 在一定程度上可调控痴呆相关疾病发病机制中的炎症环节以及神经元细胞的凋亡过程 本文综述了 及其介导的信号通路在痴呆相关疾病中的研究进展【关键词】肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体痴呆细胞凋亡【中图分类号】.【文献标识码】【文章编号】():./.开放科学(资源服务)标识码():痴呆()是一种以获得性认知功能损害为核心的导致
2、患者日常生活能力、学习能力、工作能力和社会交往能力明显减退的综合征患者的认知功能损害涉及记忆、学习、定向、理解、判断、计算、语言、视空间功能、分析及解决问题等能力在病程的某一阶段会伴有精神、行为和人格异常 年国际阿尔茨海默病协会统计全球约有 万痴呆患者预计 年将达到.亿人 在中国痴呆的总患病率为.岁及以上的人群中有 万痴呆患者其中阿尔茨海默病()患者为 万血管性痴呆患者为 万另有 万人患有其他痴呆症 痴呆的发生缓慢隐匿目前其发病机制尚不明确 可致认知损害甚至痴呆的疾病亦复杂如、脑血管病、额颞部变性、创伤性脑损伤、感染和酗酒等 近几年可选择性诱导肿瘤细胞系凋亡而因此在癌症治疗领域被广泛研究的肿瘤
3、坏死因子相关凋 亡 诱 导 配 体()为目前自身免疫、炎症介导等诸多领域的研究热点之一 可在一定程度上调控痴呆等认知障碍相关疾病发病过程中的炎症环节以及神经元细胞的凋亡过程 基于这样一个复杂而不明确的背景本文综述了 在痴呆相关疾病中的研究进展为后续相关的病因学及诊疗机制研究提供重要的理论依据 及其受体概述 是肿瘤坏死因子()超家族的成员之一最初于 年 等在寻找 与 配体()同源性分子过程中被发现因其与凋亡蛋白 配体()有较高同源性故 又称为凋亡素 配体()人类 基因的补体 全长.定位在 号染色体的.基因表达的 蛋白由 个氨基酸构成是一种具有细胞外 端结构的型跨膜糖蛋白 通过胞外 端特殊链夹心活
4、性结构与受体结合后进行信号传导从而介导凋亡或抗凋亡的效应进一步参与许多外周和中枢神经系统的生理功能包括细胞死亡信号通路、免疫信号通路和炎症反应 已被证实能够在许多肿瘤细胞系中选择性诱导凋亡而不引起显著的不良反应 的受体共有 种其中 种为胞膜受体包括两种死亡受体()和两种诱骗受体()另外一种是可溶性受体:骨保护素()受体()又称死亡受体()、受体()又称死亡受体()分别是含有 个和 个氨基酸的型膜蛋白两者均含有功能性死亡结构域()和依赖半胱氨酸蛋白酶()凋亡信号的识别结构域这是介导细胞死亡的必要条件可通过凋亡诱导途径来介导凋亡 另外两种不能传递凋亡信号的 受体()和 受体()被称为诱骗受体()是
5、含有 个氨基酸的蛋白质其没有细胞内结构域而()包含截断的死亡结构域不能诱导细胞死亡但可以诱导 的激活 和 被认为可通过竞争与 的结合而削弱 的凋亡潜力 可溶性受体 是肿瘤坏死因子受体超家族的新成员是一种由 个氨基酸组成的分泌型糖蛋白其与 结合后不能传递凋亡信号而是抑制骨重塑过程中破骨细胞的形成防止骨破裂 主要通过与两种人类受体 和 相互作用介导凋亡信号通路使该通路成为肿瘤疾病相关的潜在治疗靶点之一精神医学杂志 年第 卷第 期 .介导的信号通路 介导的细胞凋亡是由 作为配体与 或 结合后触发两种不同但相互交叉的分子信号通路进行的 第一种是外源性凋亡通路或受体依赖性通路 与 或 结合后导致 寡聚化
6、进而招募 相关死亡域()和/前体形成死亡诱导信号复合体()在 的这个多蛋白死亡诱导复合体中/前体被切割并激活产生强大的蛋白酶/然后在 蛋白酶系统的级联反应中切割多个下游蛋白最终切割激活 直接引发细胞凋亡 第二种是内源性凋亡通路或线粒体依赖性通路激活后的将细胞中的促凋亡蛋白()转化为截断的有活性的()随后 与线粒体膜上的促凋亡蛋白 和 相互作用导致不稳定的线粒体外膜释放细胞色素 和第二种线粒体来源的激活剂/低等电点 结合蛋白(/)细胞色素 与前 和 凋 亡 蛋 白 酶 激 活 因 子()偶联组成凋亡复合体随后依次激活 和“行刑者”使细胞最终凋亡 同时外源性和内源性凋亡信号通路之间也存在着重要的串
7、扰结局即产生了一个复杂的细胞死亡程序网络为了保持对凋亡和抗凋亡的平衡中间多个水平的“调节”因子发挥着重要作用 与痴呆相关疾病的研究 作为 超家族成员中的一员既往许多实验性研究已发现其介导的凋亡信号通路和免疫信号通路的激活与神经退行性疾病如 以及其他痴呆相关疾病具有显著的相关性.与 的关系 是一种起病隐匿的神经退行性疾病其典型特征表现为显著的失忆性认知障碍较少表现为非失忆性认知障碍伴有表达性语言、视觉空间处理和执行(思维敏捷)功能的损害至今 的病因机制仍未明确 老年斑和脑血管中淀粉样蛋白的沉积以及大脑皮层和海马神经元中的神经纤维缠结是 的两种主要核心病理变化 近些年 的第三个核心特征被人们所发现
8、即胶质细胞和 细 胞 因 子 的 释 放 介 导 的 慢 性 神 经 炎 症 等深刻讨论了免疫炎症因子在中枢神经系统退行性疾病发生和发展过程中的关键作用 的神经元损伤与中枢神经系统中固有免疫细胞的慢性激活和外周血白细胞穿越血脑屏障()的增加有着密切的关系 作为一种细胞炎症因子 等总结了 的多效性在不同炎症免疫反应中的作用提出无论在脑内还是外周淋巴器官中 介导的信号通路均促进了 过程中的神经元凋亡从而导致 大脑退化并发炎症 早在 年 等就已经通过抗 抗体免疫组化分析 例 患者和 名年龄匹配的非 患者尸体的大脑切片发现了 在 患者脑内淀粉样蛋白斑块附近的高表达水平而在年龄匹配的非 患者的脑内未检测
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