T细胞亚群在肺纤维化过程中的研究进展.pdf
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1、中国医药导报2 0 2 3年9 月第2 0 卷第2 7 期综述T细胞亚群在肺纤维化过程中的研究进展千孟丹1马宁怡?王炎1李亚31.河南中医药大学第一临床医学院,河南郑州450 0 46;2.河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心,河南郑州450 0 46;3.河南中医药大学第一附属医院中药药理(呼吸)实验室,河南郑州450 0 0 0摘要 肺纤维化是一种以肺组织结构改变为主要特征的慢性间质性疾病,特发性肺纤维化是其中最为严重的一种。特发性肺纤维化病因不明,发病机制复杂,以T淋巴细胞为主导的免疫炎症在肺纤维化进程中发挥关键作用。根据其在免疫炎症中的不同途径将T细胞分为不同亚群:Th
2、细胞、Treg细胞、Tc细胞及NKT细胞。不同T淋巴细胞亚群及其介导的细胞因子在肺纤维化中高度表达,通过释放或抑制炎症细胞因子的方式调节肺纤维化中的免疫损伤及炎症反应,进而影响肺组织损伤、胶原蛋白分泌及肌成纤维细胞增生的程度,以此参与肺纤维化的进程。本文围绕T细胞亚群及其诱导的细胞因子在肺纤维化进程中的不同病理反应进行综述,探讨其在肺纤维化进程中的作用机制,可为肺纤维化的临床治疗和基础研究提供更深层次的探索方向。关键词 特发性肺纤维化;免疫炎症;T淋巴细胞;细胞因子中图分类号 R563D0I:10.20047/j.issn1673-7210.2023.27.08Research progres
3、s of T cell subsets in the process of pulmonary fibrosisQIAN Mengdan MA Ningyi?WANG Yan LI Ya?1.The First School of Clinical Medicine,Henan University of Chinese Medicine,Henan Province,Zhengzhou 450046,China;2.Collaborative Innovation Center for the Prevention and Treatment of Respiratory Diseases
4、in Chinese Medicine,Henan University of Chinese Medicine,Henan Province,Zhengzhou 450046,China;3.Traditional Chinese MedicinePharmacology(Respiratory)Laboratory,the First Afiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine,HenanProvince,Zhengzhou 450000,ChinaAbstract Pulmonary fibrosis is a c
5、hronic interstitial disease characterized by changes in lung tissue structure,andidiopathic pulmonary fibrosis is the most serious one.The etiology of idiopathic pulmonary fibrosis is unknown and thepathogenesis is complex,with T lymphocyte-dominated immune inflammation playing a key role in the lun
6、g fibrosis process.T cells are classified into different subpopulations according to their different pathways in immune inflammation:Th cells,Treg cells,Tc cells,and NKT cells.Different T lymphocyte subsets and cytokines mediated by them are highly expressed inpulmonary fibrosis,which can regulate i
7、mmune injury and inflammatory reaction in pulmonary fibrosis by releasing orinhibiting inflammatory cytokines,and then affect the degree of lung tissue injury,collagen secretion and myofibroblastproliferation,so as to participate in the process of pulmonary fibrosis.In this article,the different pat
8、hological responses of Tcell subsets and their induced cytokines in the process of pulmonary fibrosis are reviewed,and the mechanisms of theiraction in the process of pulmonary fibrosis is discussed,which could provide a deeper direction for the clinical treatment andbasic research of pulmonary fibr
9、osis.Key words Idiopathic pulmonary fibrosis;Immune inflammation;T lymphocyte;Cytokines肺纤维化是一种以细胞外基质的过量堆积引起的以肺功能下降和呼吸衰竭为表现的慢性、进行性间基金项目】国家自然科学基金面上项目(8 16 7 37 7 5.8 2 0 7 4403);河南省中医药科学研究专项课题(2 0-2 1ZY1019);河南省特色骨干学科中医学学科建设项目(STG-ZYXKY-2020014)。作者简介 千孟丹(1994.12-),女,河南中医药大学第一临床医学院2 0 2 0 级中医内科学专业在读硕士研
10、究生,主要从事中医药防治呼吸系统疾病研究。通讯作者 李亚(198 0.5-),男,博士,副主任医师,主要从事中医药防治呼吸系统疾病研究。文献标识码 A文章编号 16 7 3-7 2 10(2 0 2 3)0 9(c)-0039-04质性疾病,而特发性肺纤维化以其生存期短、死亡率高及预后不良等特点占据特殊位置2-5。特发性肺纤维起病隐匿,发病机制复杂,涉及免疫炎症、氧化应激、基因损伤等6-8,其中,免疫炎症被认为是肺纤维化发生及发展的关键环节19-10,而T淋巴细胞,即T细胞又被认为是参与免疫反应的关键成分。目前,研究已证实不同类型的T细胞亚群及其诱导的细胞因子可在一定程度上影响肺纤维化进程,但
11、其在肺纤维化中的作用机制尚不明确。因此,深入研究T细胞及其细胞因子在肺纤维化中的作用机制,可为肺纤维化的进一步诊断和治疗提供新的研究思路。CHINA MEDICAL HERALD Vol.20 No.27 September 202339综述1T细胞概述T细胞作为参与免疫反应的关键成分,可通过杀伤靶细胞,释放炎症细胞因子等作用引起免疫炎症反应,使成纤维细胞和结缔组织细胞过度增生,破坏肺组织结构,进而加快纤维化形成,反之,抑制炎症因子的激活可减少免疫损伤及炎症反应从而达到抗纤维化的目的,在肺纤维化发生及发展的过程中发挥着重要作用-14。根据其在炎症和免疫中的不同途径可分为不同的T细胞亚群:辅助性
12、T细胞(helper T cells,Th)调节性T细胞(regulatory Tcells,Treg)细胞毒性T细胞(cytotoxicTcells,Tc)及自然杀伤性T细胞(nat-ural killer T cells,NKT)等,不同类型的 T淋巴细胞在肺纤维化的发生及发展中扮演着重要角色,并在一定程度上影响肺纤维化的进程。2T细胞亚群在肺纤维化中的作用2.1不同类型的Th细胞与肺纤维化的关系2.1.1 Th1/Th2细胞Th1和 Th2细胞是由抗原刺激静止的CD4+T细胞(ThO细胞)进一步分化所产生,其作为肺纤维化发病机制中重要的T细胞亚群,在肺纤维化中起不同的作用5。Th2细胞是
13、ThO细胞在白细胞介素(interleukin,IL)-4的作用下分化形成的,可分泌IL-4、I L-13、I L-31及转化生长因子-(t r a n s f o r mi n g g r o w t h f a c t o r-,TGF-)等众多炎症因子以促进成纤维细胞、巨噬细胞活化和胶原生成,从而发挥促纤维化作用。其中,Th2细胞分泌的IL-13不仅其自身可诱导成纤维细胞聚集、促进成纤维细胞活化,还可诱导促炎因子TCF-的大量产生,加快细胞外基质的积聚,促进肺纤维化的发展17 。研究还发现,Th2细胞分泌的另一细胞因子IL-31在特发性肺纤维患者肺组织中的表达水平明显升高,敲除IL-31
14、RA则胶原沉积和肺功能下降程度明显减轻,从而对肺纤维化产生保护作用8。对应的,Th1细胞分泌干扰素(interferon-,IFN-)等细胞因子,通过减少成纤维细胞、胶原蛋白和细胞外基质生成等方式来达到减少肺组织损伤、延缓肺纤维化的目的9。此外,IFN-还可抑制Th1细胞向Th2细胞转变,以发挥抗纤维化作用2 0 。总的来说,Th1/Th2细胞作为免疫炎症中最常见的T细胞亚群,其对肺纤维化的影响不容忽视,在已知彼此作用的情况下,调节两者的平衡或可作为防治纤维化的新的研究策略。2.1.2Th9细胞Th9细胞是一种从静止CD4+T细胞中分化出来或由Th2细胞经IL-4、T G F-刺激转化而来的T
15、细胞亚群2 1,其分泌的IL-9对多种细胞发挥作用,但是否对肺纤维化起促进作用尚存争议。首先,Th9细胞可通过分泌促炎因子IL-422、募集肥大40CHINA MEDICAL HERALD Vol.20 No.27 September 2023中国医药导报2 0 2 3年9 月第2 0 卷第2 7 期细胞并促进其分泌TGF-23及抑制抗纤维化因子IFN-的表达2 4 等方式加快纤维化的进展。其次,临床研究发现,特发性肺纤维化患者急性加重期的血清IL-9水平明显高于稳定期和健康对照者2 5,且 Th9 细胞的活化水平与肺纤维化的严重程度呈正相关2 。值得一提的是,在博莱霉素2 2 和二氧化硅2
16、诱导的肺纤维化动物研究中发现,通过腹腔注射IL-9中和抗体可使抗体组小鼠的肺部炎症反应明显低于对照组,肺纤维化和胶原分泌的程度减轻,这说明调控Th9细胞水平可作为延缓肺纤维化的治疗方向之一。然而,另一项研究却发现,IL-9可通过诱导单核细胞-巨噬细胞的分化和抗纤维化分子前列腺素E2的合成对肺纤维化起抑制作用,延缓纤维化的发展2 。由此可见,Th9细胞作为肺纤维化进程中的重要参与者,与纤维化程度息息相关,探究其在肺纤维化发病机制中的确切作用可更好地评估肺纤维化患者的病情和预后。2.1.3Th17细胞Th17细胞可通过中性粒细胞和其他细胞因子的作用以促进炎症发生,其分泌的IL-17可通过促进胶原蛋
17、白分泌和细胞外基质堆积的形式促进肺纤维化的发生及发展2 7 。临床研究表明,IL-17含量在特发性肺纤维化患者的肺组织、支气管肺泡灌洗液和血清中均明显增加,且增加水平与肺纤维化的严重程度呈正相关2 8。另外,动物研究也发现,经PM2.5诱导分泌产生的IL-17A可通过激活TGF-信号通路、抑制支气管上皮细胞的自噬及促进上皮-间质转化等方式引发炎症反应,加重纤维化程度2 9。因此,如何降低Th17细胞所诱发的炎症反应对于延缓肺纤维化进程来说至关重要,也是以后要深人研究的目标之一。2.2Treg细胞在肺纤维化中的双重调节作用2.2.1Treg细胞的促纤维化作用Treg细胞是一类拥有免疫调节作用的T
18、淋巴细胞亚群,对维持和调节机体自身的免疫耐受尤为重要。Treg细胞不仅可以通过分泌促纤维化细胞因子如TCF-以加快肺纤维化的进程30,还可通过抑制Th1细胞因子分泌、促进Th2细胞因子分泌,引起Th1/Th2失衡的方式促进肺纤维化的发生及发展3。此外,有研究发现,特发性肺纤维化患者血清中的Treg细胞比例明显低于对照组,而Treg细胞水平的降低又是人体免疫系统产生过激反应、加重肺部炎症的重要原因之一,这也在一定程度上加快了肺纤维化的产生32 。2.2.2Treg细胞的抑纤维化作用一方面,Treg细胞对肺纤维化的保护作用可表现在促进上皮细胞损伤的修复,抑制成纤维细胞聚集和减少相关促炎因子的产生等
19、方面30 。研究发现,Treg细胞正是通过降低趋化因子配体12 浓度的方式减少了肺纤维细胞和胶原中国医药导报2 0 2 3年9 月第2 0 卷第2 7 期的聚集,从而改善了因急性肺损伤所造成的纤维化33。另一方面,在博莱霉素诱导的肺纤维化的动物研究中发现,通过耗竭Treg细胞可降低Th17和IL-17A水平的表达,减少了胶原沉积,延缓了肺纤维化的发展34,Seyran等3 研究同样证明了这点。以上研究充分说明了Treg细胞在肺纤维化中的双重调节作用,其不仅通过自身对肺纤维化产生直接影响,还通过调节其他细胞亚群对肺纤维化产生间接作用,这种调节方式也为深人研究肺纤维化提供了新的见解。2.3Tc细胞
20、对肺纤维化的促进作用Tc细胞是在CD8T细胞作用下产生的具有杀伤毒作用的T淋巴细胞亚群,其表面的程序性死亡蛋白1(p r o g r a mme d d e a t h,PD-1)可诱导靶细胞使细胞功能减退,进而引起细胞调亡,其不仅在抗肿瘤免疫中占据关键地位,还在肺纤维化方面也发挥重要作用3。研究表明,PD-1/PD-L1不仅在特发性肺纤维化患者血清中高度表达,还可产生IL-17A和TGF-1等促炎因子,而阻断PD-1通路则大大减少了人肺成纤维细胞胶原蛋白的生成,降低了肺纤维化的发生32.37 。那么,临床中也可以将PD-1水平的高低作为了解肺纤维化病变程度的重要指标。虽然,目前有关PD-1在
21、肺纤维化中的研究资料乏,但其作为免疫炎症中的重要通路,已获得广泛认可和关注。如何使其减少免疫细胞调亡,提高病原体清除能力,使其最大可能减轻对肺纤维化的影响是临床今后努力研究的目标。2.4NKT细胞对肺纤维化的抑制作用NKT细胞是一群表面有两种受体(T细胞和NK细胞)的特殊的、独立的T细胞亚群,其自身的细胞毒性作用决定了其在肺纤维化的过程中起关键作用38-3。研究证实,NKT细胞主要通过产生抗纤维化细胞因子IFN-和降低促纤维化细胞因子TGF-的水平以减轻纤维化程度,进而对肺纤维化起保护作用40。此外,活化的iNKT细胞通过自身的细胞毒性作用清除体内衰老的成纤维细胞,降低了肺纤维化的产生4。如今
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