STAT3与结肠癌中自噬改变的关系研究.pdf
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1、doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.10.009基金项目:山西省重点研发计划项目(201903D321135)第一作者简介:李晓丽,博士,主任医师,硕士生导师,研究方向:胃肠疾病的基础与临床。E-mail:LXL329329 STAT3 与结肠癌中自噬改变的关系研究李晓丽1,李佳军2,张佳晨2,武冰洁2,向诗兵2,宋圆圆2,许言午3,赵和平11.山西医科大学第一医院消化内科,山西 太原 032200;2.山西医科大学第一临床医学院;3.上海中医药大学基础医学院【摘要】目的探讨 STAT3 和自噬相关蛋白 Beclin1、p62、LC3B 在结肠癌组织中的表达情况
2、,并分析它们之间的相关性。方法免疫组化方法检测结肠癌组织(n=86)、癌旁组织(n=86)及正常结肠组织(n=86)包埋蜡块中 STAT3、Beclin1、p62、LC3B 的阳性表达率,并分析 STAT3 与自噬指标在结肠癌中表达的相关性。结果相比于癌旁及正常组织,在结肠癌组织中,STAT3、p62、LC3B 的表达水平明显升高,Beclin1 的表达水平降低,且 STAT3 与 p62、LC3B 表达水平呈正相关,与 Beclin1 表达水平呈负相关。结论在结肠癌中,STAT3 与自噬蛋白之间存在可调节的关系,通过这种联系促进或抑制结肠癌的发生及发展,干预 STAT3-自噬通路可能为疾病治
3、疗提供新的思路。【关键词】STAT3;Beclin1;p62;LC3B;结肠癌中图分类号:R735.3文献标识码:A文章编号:1006-5709(2023)10-1127-04收稿日期:2022-10-06Research on the relationship between STAT3 and autophagy changes in colon cancerLI Xiaoli1,LI Jiajun2,ZHANG Jiachen2,WU Bingjie2,XIANG Shibing2,SONG Yuanyuan2,XU Yanwu3,ZHAO Heping11.Department of
4、Digestive,the First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 032200;2.The First Clinical Medical School of Shanxi Medical University;3.School of Basic Medicine,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,China【Abstract】ObjectiveTo investigate the expression of STAT3 and autophagy relate
5、d proteins Beclin1,p62,LC3B in colon cancer tissue,and analyze their correlation.MethodsImmunohistochemical methods was used to detect the positive expression rates of STAT3,Beclin1,p62 and LC3B in colon cancer tissue(n=86)paracancerous tissue(n=86)and normal colon tissue(n=86)embedded wax blocks.Th
6、e correlation between STAT3 and autophagy was ana-lyzed in colon cancer.ResultsCompared with normal tissues and paracancerous tissues,the expression levels of STAT3,p62 and LC3B were significantly increased in colon cancer tissues,while the expression level of Beclin1 was re-duced.STAT3 was positive
7、ly correlated with the expression levels of p62,LC3B,and negatively correlated with the ex-pression level of Beclin1.ConclusionIn colon cancer,there is an adjustable relationship between STAT3 and autoph-agy protein,through which the occurrence and development of colon cancer could be promoted or in
8、hibited.Therefore,the intervention in STAT3-autophagy pathway could be a new approach to the treatment of colon cancer.【Key words】STAT3;Beclin1;p62;LC3B;Colon cancer结肠癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤,最新数据统计显示,其全球发病率居第 3 位,病死率居第 2位,随着其发病率和致死率的不断增加,严重威胁着人们的健康1。目前手术及放化疗是其主要的治疗方法,生物靶向治疗也用于疾病的更高级阶段,但多数患者均 存 在 一 定 的 耐 药 性
9、,治 疗 及 预 后 效 果 并 不 理想2。信号转导和转录激活因子 3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)通过关键的磷酸化位点即酪氨酸位点(p705-STAT3)、丝氨酸位点(p727-STAT3)进行磷酸化激活,促进癌细胞的增殖、血管生成、免疫逃避等 过程,加速 结 肠 癌 的 病 程 进展3-4。自噬相关蛋白 Beclin1、p62、LC3B 通过不断调控自噬现象在结肠癌中发挥作用,与其发病和进展密切相关。STAT3、自噬相关蛋白 Beclin1、p62、LC3B 均与结肠癌的发生及发展具有相关性,它们间是否
10、存在可能调节的关系我们暂不得知。因此,本文旨在通过研究 STAT3 与结肠癌组织中自噬现象改变的关系,分析两者间相关性并推测它们在结肠癌发病过程中的作用机制,从而为结肠癌的预防和治疗提供可参考的依据。1资料与方法1.1一般资料选取山西医科大学第一医院 2020 年1 月至 2022 年 1 月共收治的 86 例结肠癌患者,分别取癌组织、癌旁组织(距肿瘤边界5 cm)及正常结肠7211胃肠病学和肝病学杂志2023 年 10 月第 32 卷第 10 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Oct 2023,Vol.32,No.10黏膜组织的活检标本或蜡块标本作为研究对象。纳入标
11、准:(1)肠镜取检组织或肿瘤切除术后标本经病理学证实为结肠癌;(2)成年患者,且年龄80 岁;(3)所有患者均对本次研究有知情同意权。排除标准:(1)复发性或转移性直肠癌者;(2)手术前有放疗、化疗、中医药或靶向抗肿瘤治疗史者;(3)肿瘤病理特征不明确者;(4)伴有其他类型直肠疾病者,如直肠息肉、间质瘤等。本研究通过我院伦理委员会审批,批号:2019伦审字(sk002)号。1.2主要试剂兔单克隆抗体 STAT3、p705-STAT3、p727-STAT3、Beclin1、SQSTM1/p62、LC3B,均购自英国Abcam 公司,兔二步法试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。1.3方法采用免
12、疫组化 ABC 法进行染色,具体步骤如下:组织常规包埋和切片,切片厚度为 4 5 m,常规在 3 缸二甲苯中脱蜡各 10 min,并分别放置在98%、98%、90%、80%、70%的梯度酒精中脱水各 2 min,使用 3%的过氧化氢(15 min)进行内源性过氧化物酶的修复,使用 pH=6.0 的枸橼酸液修复,在高压锅中进行抗 原 修 复 120 2 min,PBS 冲 洗 3 次,每 次2 min 后,各自滴加兔单克隆抗体 STAT3(E121-31)(1 200)、p705-STAT3(EP21477Y)(1 200)、p727-STAT3(EPR787Y)(1 200)、SQSTM1/p
13、62(EPR18351)(1 2 000)、Beclin1(EPR20473)(1 200)、LC3B(EPR21235)(1 200),37 孵 育 1 h,室 温 冷 却30 min,随后 PBS 冲洗 3 次,每次 2 min,滴加 pv-600 标志的广谱二抗(100 m)进行继续孵育、30 min 后 PBS 冲洗 3 次,每次 2 min,DAB 显色,显微镜下观察染色效果。若能观察到组织成棕褐色,表明为阳性反应,迅速置于自来水终止染色,苏木素复染、盐酸酒精分化,氨水返蓝后中性树胶封片。1.4结果判定由我院两名病理科医师独立进行免疫组化结果判读,STAT3 在细胞质及细胞核上均有阳
14、性表达,Beclin1、p62、LC3B 均定位于细胞质,随机选取 10 个高倍镜视野,每个视野观察 100 个细胞,采用半定量评分方法,阳性细胞数计分:无阳性细胞数为 0分,阳性细胞数10%50%为 2 分,50%75%为 3 分,75%为 4 分。颜色强度计分:不着色为 0 分、淡黄色为 1 分、黄色为 2 分、棕褐色为 3 分,将阳性细胞数与颜色强度得分相乘得出分数,总分4分定义为阳性。1.5统计学方法 采用 SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。计数资料以例数(%)表示,组间比较采用2检验,两指标间相关性分析采用 Spearman 相关性检测,P0.05为差异有统计学意义。2结果
15、2.1STAT3、p705-STAT3、p727-STAT3 在结肠癌组织、癌 旁 组 织 及 正 常 结 肠 组 织 中 的 表 达 STAT3、p705-STAT3、p727-STAT3 在结肠癌组织中的阳性表达率显著高于癌旁及正常结肠组织,差异有统计学意义(P0.05,见表 1、图 1)。表 1STAT3、p705-STAT3、p727-STAT3 在结肠癌组织、癌旁组织及正常结肠组织中的表达例数(%)Tab 1The expressions of STAT3,p705-STAT3,p727-STAT3 in the colon cancer tissues,paracancerous
16、tissues and normal colon tissues n(%)组别例数STAT3阳性阴性p705-STAT3阳性阴性p727-STAT3阳性阴性结肠癌组织8669(80.2)17(19.8)66(76.7)20(23.3)61(70.9)25(29.1)癌旁组织8620(23.3)66(76.7)23(26.7)63(73.7)19(22.1)67(77.9)正常结肠组织8616(18.6)70(81.4)21(24.4)65(75.6)18(20.9)68(79.1)2值83.92861.45759.465P 值0.0000.0000.0002.2自噬相关蛋白 Beclin1、p
17、62、LC3B 在结肠癌组织、癌旁组织、正常结肠组织中的表达Beclin1 在结肠癌组织中的阳性表达率低于癌旁及正常结肠组织,p62、LC3B 在结肠癌组织中的阳性表达率显著高于癌旁及正常结肠组织,差异均有统计学意义(P0.05,见表 2、图 2)。2.3STAT3 与自噬相关蛋白 Beclin1、p62、LC3B 在结肠癌组织中表达的关系为了进一步研究结肠癌组织中 STAT3 和自噬蛋白之间的关系,使用 Spearman 相关性分析检测了 86 例结肠癌组织中两者表达的相关性,结果提示:结肠癌组织中,STAT3 和 p62、LC3B 之间表达均呈正相关(rs1=0.421,rs2=0.376
18、,P 均0.05)、STAT3 与 Beclin1 之间表达呈负相关(rs1=-0.279,P 0.05)。8211胃肠病学和肝病学杂志2023 年 10 月第 32 卷第 10 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Oct 2023,Vol.32,No.10图 1STAT3、p705-STAT3、p727-STAT3 在结肠癌组织、正常组织、癌旁组织中的表达情况(放大 100 倍)Fig 1The expressions of STAT3,p705-STAT3,p727-STAT3 in colon cancer tissues,normal colon tissues
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