SLC12A3基因突变致成人Gitelman综合征1例.pdf
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1、 通信作者,E-m a i l:2 3 8 5 4 6 2 5 9 0q q.c o m。案例分析S L C 1 2 A 3基因突变致成人G i t e l m a n综合征1例管勤朝1,李祖芳1,和 倩2,朱高沣3,管风云4(1.大理大学第一附属医院内分泌科,云南 大理 6 7 1 0 0 0;2.大理大学第一附属医院感染科,云南 大理 6 7 1 0 0 0;3.大理大学第一附属医院儿科,云南 大理 6 7 1 0 0 0;4.孝感市第一人民医院放射影像科,湖北 孝感 4 3 2 0 0 0)摘 要 该文报道了1例病史长达3年低钾血症患者,其症状隐匿缺乏特异性,完善相关检查发现患者低血钾、
2、正常血镁、代谢性碱中毒、低尿钙症及肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性升高,同时合并子宫多发肌瘤,排除长期使用利尿剂、泻药、质子泵抑制剂、氨基糖苷类药物,明显禁食偏食、慢性呕吐、腹泻等情况,拟诊为G i t e l m a n综合征(G S)。完善G S/B a r t t e r综合征相关基因检测后明确诊断,其基因突变位点为c.1 5 6 7 GA:p.(A l a 5 2 3 T h r)、c.2 5 4 3 AT:p.(A s p 8 4 8 V a l),均被证实是新发现的突变位点。关键词 G i t e l m a n综合征;低钾血症;S L C 1 2 A 3基因D O I:1 0.3
3、 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.2 2.0 3 9中图法分类号:R 5 8 文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)2 2-3 9 5 8-0 3文献标识码:B G i t e l m a n综合征1(G S)又称家族性低钾低镁综合征,是以低钾血症、低镁血症、代谢性碱中毒、低尿钙和高肾素-血管紧张素-醛固酮系统(R AA S)活性及正常或偏低血压为主要表现的一种罕见遗传性肾小球疾病。G S多为常染色体隐性遗传疾病,是由编码噻嗪类敏感的钠-氯共同转运体(N C C T)的S L C 1 2 A 3基因突变引起的。鉴于其非特异性症
4、状的特点,临床上容易漏诊、误诊,因此尽早诊断并采取积极治疗措施可降低G S患者出现严重电解质紊乱、感染、肾功能衰竭等风险。现报道S L C 1 2 A 3基因突变致成人G S 1例,旨在加强对该病的认识。1 临床资料患者女,4 7岁,父母非亲近婚配,以“发现血钾低3年余”入院。既往体健,否认利尿剂、特殊疾病药物服用史,否认明显禁食偏食、慢性呕吐、腹泻等情况,无家族性疾病,其直系亲属无类似病史。患者2 0 1 7年因跌伤到大理大学第一附属医院(本院)就诊,完善相关检查提示:血K+2.5 4 mm o l/L,诊断“低钾 血症”,予“氯化钾缓释片1 g每天3次口服”补钾等治疗后,血K+恢复正常(具
5、体不详),其后患者未定期随访复查,于2 0 2 0年9月3日至本院门诊查血K+2.1 9 mm o l/L,复查K+2.2 2 mm o l/L。询问病史,患者无乏力、四肢麻木、手足抽搐、多尿、嗜盐、口渴等不适,为进一步明确低钾血症原因,患者收入本院内分泌科住院治疗。入院查体:体温3 5.5,心率8 5次/分,呼吸2 0次/分,血 压1 0 1/6 6 mm H g(1 mm H g=0.1 3 3 k P a)。神志清楚,言语流利,无满月脸、突眼等,甲状腺功能正常,心、肺、腹查体未见异常,四肢肌力、肌张力正常,四肢活动自如,病理征阴性。辅助检查:血常规、肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能、心肌酶
6、谱、抗核抗体谱、自身免疫抗体、高血压卧立位试验均正常。皮质醇节律:促肾上腺皮质激素(A C TH)7.2 p m o l/L(0 8:0 0)、3.5 p m o l/L(1 6:0 0)、1.5 p m o l/L(0 0:0 0);血皮质醇(C O R)1 1.1 7 g/d L(0 8:0 0)、1.8 g/d L(1 6:0 0),2.1 4 g/d L(0 0:0 0)。动脉血气、血电解质、尿电解质,显示低血钾、低尿钙、代谢性碱中毒,结果见表1。立卧位R AA S水平检测结果见表2。妇科彩色多普勒超声(彩超)示:子宫大,子宫多发肌瘤声像;宫腔内稍高回声区并少量积液声像(性质待查)。心
7、电图、胸部X线片、腹部彩超、肾上腺C T、肾C T、肾血管彩超均未见异常。外送金域检验G S/B a r-t t e r综合征(B S)相关基因检测结果回报检测到基因变异,需结合临床,见表3。临床诊断:G S;多发性子宫肌瘤。诊疗经过:该患者无明显禁食、偏食,无恶心、呕吐、腹泻等病史,暂不考虑消化道摄入不足或消化道、皮肤丢失过多引起的低钾血症。入院后血甲状腺素功能正常,不支持甲状腺功能亢进引起转移性低钾血症。该患者 2 4 h 尿钾排泄增加,提示肾性失钾,否认利尿剂、特殊疾病药物服用史;动脉血气分析提示代谢性碱中毒,不支持肾小管酸中毒。完善肾上腺C T、肾C T、肾血管彩超均未见异常,故不考虑
8、肾素瘤、肾动脉狭窄。患者血压不高且无神经肌肉功能障碍等表现,但血肾素高,不支持原发性醛固酮增多症,需考虑B S或G S可能。进一步完善G S/B S相关基因检测,G S诊断明确。入院后给予患者静脉及口服补钾治 疗,出 院 前 复 查K+3.1 mm o l/L,M g2+0.8 mm o l/L,见图1。患者于1周、1个月后至本院门诊复查,其K+维持在正常低限水平,达到G S诊疗目标8593现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 2期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 2水平,目前情况
9、可。表1 患者的血电解质、2 4 h尿电解质、血气分析日期血K+(mm o l/L)血M g2+(mm o l/L)血钙(mm o l/L)2 4 h尿钾(mm o l/L)2 4 h尿钙(mm o l/L)p H值B E(mm o l/L)HC O3-(mm o l/L)2 0 2 0年9月4日2.00.6 92.2 37 3.80.4 57.4 64.62 8.2参考值3.55.5 0.6 61.0 72.1 52.5 53 6.09 0.02.57.57.3 57.4 5-3.03.02 1.02 6.8 注:B E为碱剩余;HC O3-为酸中毒。表2 患者立卧位R AA S水平体位日期
10、肾素(I U/m L)醛固酮(n g/d L)醛固酮/肾素卧位2 0 2 0年9月4日1 0 3.96.20.0 6参考值2.83 9.93.02 3.63.7立位2 0 2 0年9月4日2 1 7.55.80.0 3参考值4.44 6.13.03 5.3Ap.(A l a 5 2 3 T h r)杂合意义未明S L C 1 2 A 3c h r 1 6:5 6 9 1 4 1 6 5NM_0 0 0 3 3 9.2E x o n 2 1c.2 5 4 3 ATp.(A s p 8 4 8 V a l)杂合意义未明图1 患者既往及入院后血K+及血M g2+波动情况2 讨 论G S由美国医师G
11、I T E LMAN等于1 9 6 6 年第一次报道,长期以来G S被认为是B S的一个亚型,直至1 9 9 6年S I MON等 首 次 克 隆 出 编 码N C C T的S L C 1 2 A 3基因的c D NA,才从分子水平证实G S为不同于B S的一种新疾病,也为G S的确诊提供了理论依据1。通过搜索人类基因突变数据库(HG DM,h t-t p:/www.h g m d.c f.a c.u k/),作 者 发 现G S患 者S L C 1 2 A 3基因有5 0 0多个突变位点,包括错义突变、无义突变、移码突变、剪切突变、缺失突变、插入位点突变等,其中错义突变是最常见的突变类型,复
12、合杂合突变多于纯合突变2。据报道,临床诊断G S的患者中直接行基因测序检测到只有1个S L C 1 2 A 3基因突变位点占1 8%4 0%,因此其往往存在基因重排等。为此,VA R GA S-P OU S S OU等3对4 4 8例G S患者进行基因测序,发现错义突变约占G S的5 9%,6%G S患者S L C 1 2 A 3基因存在重复序列而可能发生基因重排。而一项关于我国G S患者S L C 1 2 A 3基因分析显示,最常见的为T h r 6 0 M e t突变4。其中人群基因突变频率较高的为p.T 6 0 M和p.D 4 8 6 N,中国G S诊治专家共识指出,S L C 1 2
13、A 3基因纯合突变或复合杂合突变可确诊G S,单杂合突变则需结合临床具体分析5。G S病理生理机制是由定位于1 6号染色体长臂(1 6 q 1 3)S L C 1 2 A 3基因突变造成其编码的位于肾远曲小管(D C T)噻嗪类敏感的N C C T功能障碍,导致D C T N a C l重吸收降低,血容量的降低引起D C T和集合管对N a+-K+及N a+-H+交换的代偿性升高,从而使H+、K+在小管液中的浓度增加而发生低钾血症和代谢性碱中毒。另外,血容量降低继发性激活R AA S及上皮细胞钠离子通道(E N a C)的活性,造成K+流失,继而出现低钾血症及高尿钾6。国外学者研究发现,G S
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