SMAD4突变影响肺腺癌相关研究进展.pdf
《SMAD4突变影响肺腺癌相关研究进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《SMAD4突变影响肺腺癌相关研究进展.pdf(6页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4SMAD4突变影响肺腺癌相关研究进展田芳1,2,段彤1,2,梁亚奇1,2,徐芹芹2*(1青海大学研究生院,青海 西宁,810000;2青海省人民医院,青海 西宁,810000)摘要:SMAD4是TGF-信号通路的关键下游效应分子,在细胞的分化、迁移、侵袭和凋亡中发挥重要作用,其功能失活或表达下调可能影响TGF-信号转导并进一步影响肿瘤的发生发展。SMAD4在肿瘤的发展和治疗中起着关键作用,在包括肺癌在内的多种肿瘤中已得到广泛证实。本文就SMAD4突变在肺腺癌
2、中的表达、转移及预后中的作用作一综述,旨在为肺腺癌治疗提供新的理论参考。关键词:SMAD4;肺腺癌;TGF-;转移机制;上皮-间充质转化中图分类号:R734.2 文献标识码:A Research progress on the effect of SMAD4 mutation on lung adenocarcinomaTIAN Fang1,2,DUAN Tong1,2,LIANG Yaqi1,2,XU Qinqin2*(1Graduate School of Qinghai University,Xining,810000,Qinghai,China;2Qinghai Provincial
3、Peoples Hospital,Xining,810000,Qinghai,China)Abstract:SMAD4 is a key downstream effector of TGF-signaling pathway.It plays an important role in cell differentiation,migration,invasion and apoptosis.Its functional inactivation or low expression may affect the signal transduction of TGF-,and further a
4、ffect the occurrence and development of tumor.SMAD4 plays a key role in the development and treatment of tumors,which has been widely confirmed in many tumors,including lung cancer.In this article,we reviewed the role of SMAD4 mutation in affecting SMAD4 expression and the metastasis and prognosis o
5、f lung adenocarcinoma,in order to provide a new theoretical reference for the treatment of lung adenocarcinoma.Keywords:SMAD4;Lung adenocarcinoma;TGF-;Metastatic mechanism;Epithelial-mesenchymal transformation前言2020年全球癌症数据统计显示,肺癌新发患者约占全球癌症新发患者的11.7%,仅次于乳腺癌,居第2位;死亡率约18.4%,居首位1。2022年2月27日,国家肿瘤临床医学研究中心
6、公布了我国至2016年底的癌症登记数据:肺癌是最常见的癌症,在男性中位居第一,约占男性癌症的24.6%;肺癌死亡人数约占所有癌症死亡人数的29.71%,居第一位 2。肺癌是一种侵袭性强且转移迅速的癌症,患者5年存活率低于20%,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌的80%85%3,而肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)约 占 NSCLC 的40%4。LUAD中常见的敏感靶点突变比率为60%70%5,SMAD4 在 NSCLC 中 的 突 变 比 率 为 2%4%6-7。尽管多学科联合治疗已广泛应用于治疗LUAD,同时也
7、不断有研究尝试采用靶向药物治疗LUAD,但患者总体预后仍然较差。因此,新的治疗靶点及机制探索仍亟需不断深入。近年来,TGF-信号通路的关键下游效应分子肺癌靶向耐药基金项目:国家自然科学基金资助项目(82160489)。作者简介:田芳,女,医师,硕士研究生,研究方向:肺癌发生发展及治疗耐药相关机制研究。*通信作者:徐芹芹,女,副主任医师,硕士生导师,研究方向:肺癌临床研究。DOI:10.3969/j.issn.2095-1264.2023.04.01文章编号:2095-1264(2023)04-0389-06 389肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pha
8、rmacy,August 2023,Vol.13,No.4SMAD4在肺癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌等肿瘤中的作用被广泛关注,但其突变在NSCLC中的作用机制仍研究较少。临床研究发现,LUAD中存在敏感基因突变的患者发生SMAD4突变后靶向治疗效果较差,提示SMAD4突变可能影响LUAD的治疗效果。本文主要就近年来SMAD4突变在LUAD中的研究进展作一综述。1TGF-/SMAD4信号通路8SMAD4作为TGF-信号通路的核心介导分子,在肿瘤的发生发展中起着关键作用。人SMAD4基因位于染色体18q21.1,由12个外显子和10个内含子组成,跨越 SMAD4 的全长(1 659 bp)转录本9。
9、SMAD4蛋白的一级结构由三个主要部分组成,包括N端的MH1结构域、C端的MH2结构域和二者间的连接区10。尽管 TGF-/SMAD4途径相对简单,但其可以被许多经典途径广泛调节,从而形成复杂的网络。TGF-家族成员包括TGF-1、激活素、骨形态发生蛋白、抗缪勒氏管激素、Nodal以及一些生长因子。TGF-蛋白在肿瘤的发生中具有双重作用:在肿瘤形成的早期阶段,TGF-通过诱导细胞周期停滞和细胞凋亡发挥抑制作用;随着肿瘤的发展,TGF-可增强肿瘤的免疫抑制作用,促进肿瘤血管生成和侵袭、转移11-12。经典的TGF-/SMAD4信号通路控制从细胞膜到细胞核的信号转导并参与广泛的细胞过程,包括增殖、
10、分化、凋亡、迁移以及肿瘤的发生和发展12。SMAD4 主要作用于 G1/S 检查点,使细胞停留在 G1期,从而导致细胞周期停滞13。有研究表明,TGF-/SMAD4 信号通路的另一个重要功能是调节 microRNA12。TGF-/SMAD4信号通路可在人肝癌细胞HuH-7中诱导microRNA,经TGF-处理后,miR-23a、miR-27a、miR-24的转录水平迅速上调,而随着SMAD4的缺失,其转录水平也相应降低14。此外,SMAD4也受到microRNA的调控。在结肠癌细胞和肿瘤标本中,上调miR-19b-3p可直接靶向SMAD4,促进结肠癌细胞增殖和以奥沙利铂为基础的化疗耐药15。2
11、SMAD4在LUAD中的表达在过去的十年里,晚期LUAD患者的治疗已经从基于组织病理分型的传统化疗、放疗,发展到基于分子病理分型、个体化的分子靶向治疗模式。靶向治疗相较于传统放化疗模式可显著延长患者的生存时间,改善患者的生存质量。对于 EGFR、ALK、Ros1、C-met、Ret、PD-1/PD-L1等驱动基因阳性的晚期LUAD患者,靶向治疗已作为级推荐应用于临床。尽管靶向治疗在LUAD的筛查和治疗方面取得了长足进步,但耐药问题仍不容忽视,新的突变靶点亟待研究。SMAD4作为 Co-SMAD 的成员之一,被认为是一种抑癌基因,其大多数突变发生在 MH1和 MH2结构域,其中 MH2结构域比
12、MH1结构域或连接区突变更为频繁16。据报道,MH2区是 SMAD4的突变热点区域,在青少年息肉病中,40%60%的患者被诊断为SMAD4胚系突变,其中约85%的突变发生在MH2区,只有约15%的突变发生在MH1区和连接区17-18。SMAD4 的体细胞突变分析表明,高达78.8%的错义突变位于 MH2 结构域。MH1 区和MH2区的大量错义突变改变了蛋白质的稳定性,导致SMAD4失活,进而促进肿瘤生长和远处转移19。此外,约50%的胰腺癌有SMAD4突变,15%的结直肠癌有 SMAD4纯合子或半合子突变,SMAD4突变可使 EGF-信号在胃癌中失活20-21。在小鼠中,SMAD4可抑制前胃鳞
13、状细胞癌,其突变可促进肿瘤细胞生长和癌变22。Bian等23研究显示,LUAD患者中SMAD4的缺失率为62.5%。突变、拷贝丢失和转录下调共同作用可导致SMAD4表达下调,并在包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤中被证实24-26。Zeng等27检测了SMAD4沉默和SMAD4过表达A549细胞系的细胞凋亡和细胞周期时相分布,发现敲除SMAD4基因可导致G0/G1期细胞减少,S期细胞增加;相反,SMAD4过表达可导致G0/G1期细胞积聚,S期细胞减少,提示SMAD4可通过调控细胞周期抑制NSCLC细胞增殖。SMAD4突变和缺失与淋巴转移、异常血管生成和体内外侵袭性等细胞行为有关28。一项观察性队
14、列研究结果显示,NSCLC患者血清SMAD4水平明显低于非肿瘤患者,腺癌明显低于鳞癌,女性低于男性,与淋巴结转移程度及临床分期呈负相关,但与患者年龄和吸烟状况无关。同时,该研究还发现,血清SMAD4水平对鉴别NSCLC患者与健康人群的敏感性及特异性较高29。上述研究提示,SMAD4 可能成为LUAD临床诊断和治疗的潜在靶点,并可作为其恶性程度的评估指标之一。390肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.43SMAD4突变与LUAD转移机制(图1)3.1SMAD4突变诱导上皮-间充质转化(epithe
15、lial-mesenchymal transition,EMT)促进 LUAD 细胞转移3.1.1Smad 复合物在细胞核诱导 miRNA 表达促进EMT转移是肺癌预后差、复发率高的原因30,而EMT被认为是肿瘤早期转移的重要过程,是上皮细胞失去细胞连接和极性,转化为具有迁移和侵袭能力的间充质细胞的过程。在此过程中,上皮源性肿瘤细胞失去其上皮特性,从而获得具有迁移、侵袭和干细胞特性的间质特性 31。涉及EMT的主要通路有 TGF-/SMAD、Wnt/-catenin、PI3K/AKT、Src、Notch、Hedgehog 及 NF-B 等。在 TGF-/SMAD 信号通路中,TGF-信号转导是
16、肿瘤转移的主要诱导因素。TGF-信号通过四聚体复合物型和型受体(TbR 和 TbR)激活 SMAD2 和 SMAD3,并与SMAD4结合,SMAD复合物则转移到细胞核内与转录因子共同介导靶基因的抑制或激活。同时,SMAD复合物也可以在细胞核内诱导miRNA表达,抑制上皮细胞的标志性蛋白表达,促进间充质细胞特性的蛋白表达,从而促进EMT32。3.1.2RGS6下调与SMAD4相互作用促进TGF-诱导 EMTRGS6 属于 RGS 蛋白超家族,作为 G亚基的GTP酶激活蛋白,通过负向调节异源三聚体G 蛋白信号诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡。在TGF-缺失的情况下,RGS6与SMAD4共免疫沉淀,但与
17、SMAD2或 SMAD3均未共免疫沉淀。RGS6和SMAD4 之间的相互作用阻止了 SMAD4 和磷酸化SMAD2/3 之间的复合物形成,而 SMAD4 和磷酸化SMAD2/3之间的复合物形成被认为有助于活化的SMAD2/3 转位到细胞核中,从而触发其靶基因表达。因 此,通 过 RGS6 阻 止 SMAD4 和 磷 酸 化SMAD2/3之间的复合物形成可能使R-SMADs保留在细胞质中,从而导致 R-SMADs与共激活剂之间的不良关联,造成 R-SMADs介导的基因表达效率图1SMAD4突变与LUAD转移机制图Fig.1Mechanism diagram of SMAD4 mutations
18、and LUAD metastasis 391肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4低下。在人肺癌组织中,RGS6 mRNA和蛋白水平均低于正常肺组织,RGS6低表达在转移性肺癌组织中更为突出,且与肺癌患者的预后不良相关33。3.2TRG-AS1 通过 miR-224-5p/SMAD4 轴促进LUAD 细胞转移长链非编码 RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是长度超过200个核苷酸的非编码 RNA,缺乏开放的阅读框架。lncRNA 异常表达可能是肿瘤发生的主要因素之一3
19、4。lncRNA T细胞受体位点反义RNA 1(T cell receptor gammar locus antisense RNA 1,TRG-AS1)首次在胶质母细胞瘤组织和细胞中被检测到,并成为胶质母细胞瘤的新靶点35。此外,TRG-AS1在舌癌、肝细胞癌中的表达及其可促进肿瘤进展亦得到研究证实36-37。Zhang 等38研究显示,TRG-AS1在 LUAD 样本中表达上调,可促进LUAD细胞增殖和侵袭;随着TRG-AS1基因表达下调,LUAD细胞的增殖、侵袭和迁移能力均显著降低。miR-224-5p 是肝细胞癌39、结直肠癌40、乳腺癌41和肺癌42中的重要调节因子。也是TRG-AS
20、1的抑制性靶标。上调TRG-AS1可促进肿瘤细胞增殖和侵袭,而过表达 miR-224-5p可减弱TRG-AS1的作用,进而抑制LUAD细胞增殖、迁移和侵袭43。既往研究证实,SMAD4 是 miR-224-5p的下游靶标44。在LUAD中,SMAD4表达下调可使 miR-224-5p/SMAD4 轴对 TRG-AS1 的抑制作用减弱,进而促进LUAD细胞增殖、迁移和侵袭。3.3SMAD4缺失调节PAK3-JNK-JUN通路促进LUAD 细胞转移TCGA 数据显示,13%的肺鳞癌和 47%的 LUAD 中存在 SMAD4 杂合性缺失45-46。Tan 等47研究证实,作为 SMAD4 下游效应因
21、子的PAK3 介导了 LUAD 细胞的转移。该研究还发现,SMAD4缺失能显著上调原癌基因PAK3的mRNA和蛋白表达,进一步激活PAK3下游JNK-JUN通路,从而促进肺癌细胞的转移。同时该研究发现,SMAD4无法直接负向调控 PAK3,而是通过对 miR-495 和miR-543进行转录正调控实现,SMAD4缺失通过抑制 miR-495/miR-543 的 产 生 来 促 进 PAK3-JNK-JUN通路的表达,进而促进肿瘤细胞转移。3.4HECW1通过介导SMAD4泛素化促进LUAD细胞转移HECW1是目前所知唯一可以与泛素形成硫酯键中间体的泛素连接酶,可直接催化靶蛋白的泛素化。研究表明
22、,HECW1在LUAD细胞系和组织中的表达均显著增加,上调其表达可显著促进LUAD 细胞增殖,而 HECW1 上调或下调仅影响SMAD4蛋白表达水平。HECW1可通过诱导SMAD4泛素化和降解促进 LUAD 细胞增殖、迁移和侵袭性48。4SMAD4突变相关肺癌的预后既往有关转移性结直肠癌患者使用西妥昔单抗治疗的研究发现,SMAD4突变与西妥昔单抗治疗预后不良相关49-51。有报道称,SMAD4在胰腺癌中不表达,但其缺失可以促进胰腺癌的进展和肿瘤转移52。还有研究证实,在SMAD4突变的胆管癌中,靶向药物培米替尼存在明显耐药53。一项荟萃分析结果显示,在接受化疗药物治疗的肿瘤患者中,SMAD4表
23、达缺失可导致患者耐药性增加54。有研究显示,肺癌患者SMAD4表达上调与较好的总生存期(overall survival,OS)有关,尤其对于 LUAD和早期 NSCLC23,SMAD4 在低分化 NSCLC 患者中的表达水平低于中、高分化患者29。研究发现,与单一的EGFR突变相比,合并SMAD4基因共突变患者的OS和无进展生存期(progression-free survival,PFS)均较差29。同时,合并 SMAD4突变使 NSCLC患者对含DNA拓扑异构酶抑制剂的治疗方案更加敏感,尽管这种影响是否可以与其他DNA损伤剂的影响分开尚待确定55。SMAD4基因突变或表达下调预示着LUA
24、D患者的生存不良和化疗耐药6。5 结论目前,针对 SMAD4 突变在 LUAD 患者中的表达、转移、耐药及预后等机制的研究仍相对匮乏,缺少高水平的研究证据及临床试验。随着基因检测水平逐步提升,以及SMAD4突变在肿瘤中的深入研究,临床治疗中针对该靶点药物的研发亟待解决,因此,进一步深入探究LUAD中SMAD4突变的异常调节机制及临床相关性研究,将有助于指导LUAD的临床诊断及靶向治疗。参考文献1 SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and m
25、ortality worldwide for 36 cancers in 185 countries J.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.DOI:10.3322/caac.21660.2 WANG Y Q,LI H Z,GONG W W,et al.Cancer incidence and mortality in Zhejiang Province,Southeast China,2016:a population-based study J.Chin Med J(Engl),2021,134(16):1959-1966.DOI:10.1097/CM9
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- SMAD4 突变 影响 腺癌 相关 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。