PCSK9抑制剂在颈动脉狭窄中的应用进展.pdf
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1、Advances in Clinical Medicine 临床医学进展临床医学进展,2023,13(10),15693-15700 Published Online October 2023 in Hans.https:/www.hanspub.org/journal/acm https:/doi.org/10.12677/acm.2023.13102195 文章引用文章引用:刘鑫,刘佳.PCSK9 抑制剂在颈动脉狭窄中的应用进展J.临床医学进展,2023,13(10):15693-15700.DOI:10.12677/acm.2023.13102195 PCSK9抑制剂在颈动脉狭窄中的应用
2、进展抑制剂在颈动脉狭窄中的应用进展 刘刘 鑫鑫1,刘,刘 佳佳2*1新疆医科大学第四临床医学院,新疆 乌鲁木齐 2新疆医科大学附属中医医院脑病一科,新疆 乌鲁木齐 收稿日期:2023年9月6日;录用日期:2023年10月1日;发布日期:2023年10月10日 摘摘 要要 颈动脉狭窄颈动脉狭窄(Carotid Artery Stenosis,CAS)是急性缺血性脑卒中是急性缺血性脑卒中(Ischemic Stroke,IS)的原因之一,其主的原因之一,其主要原因是动脉粥样硬化要原因是动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)。低密度脂蛋白胆固醇。低密度脂蛋白胆固醇(Low Densit
3、y Lipoprotein Cho-lesterol,LDL-C)异常是导致异常是导致AS的重要危险因素。近年的研究发现人前蛋白转化酶枯草溶菌素的重要危险因素。近年的研究发现人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin 9型型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)在动脉粥样硬化斑块形成扮演者重要角色。在动脉粥样硬化斑块形成扮演者重要角色。PCSK9抑制剂已被证实可以改善心血管疾病的预后,目前广泛应用于心血管疾病,但是缺乏在抑制剂已被证实可以改善心血管疾病的预后,目前广泛应用于心血管疾病,但是缺乏在CAS中应中应用的相关报道。本文对用的相
4、关报道。本文对PCSK9抑制剂在抑制剂在CAS中的应用做一综述。中的应用做一综述。关键词关键词 前蛋白转化酶枯草溶菌素前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型,颈动脉狭窄,型,颈动脉狭窄,PCSK9抑制剂,动脉粥样硬化抑制剂,动脉粥样硬化 Application of PCSK9 Inhibitor in Carotid Stenosis Xin Liu1,Jia Liu2*1The Fourth Clinical Medical College of Xinjiang Medical University,Urumqi Xinjiang 2Brain Disease Department 1,
5、Affiliated Traditional Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi Xinjiang Received:Sep.6th,2023;accepted:Oct.1st,2023;published:Oct.10th,2023 Abstract Carotid Artery Stenosis(CAS)is one of the causes of acute ischemic stroke(IS),and its main cause is atherosclerosis(AS).The abn
6、ormality of low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)is an im-*通讯作者。刘鑫,刘佳 DOI:10.12677/acm.2023.13102195 15694 临床医学进展 portant risk factor leading to AS.Recent studies have found that human prothrombin invertase kexin 9(PCSK9)plays an important role in atherosclerotic plaque formation.PCSK9 inhibito
7、rs have been proved to improve the prognosis of cardiovascular diseases.They are widely used in cardiovascular diseases,but there is no relevant report on the application of PCSK9 inhibitors in CAS.This article reviews the application of PCSK9 inhibitors in CAS.Keywords Proprotein Convertase Subtili
8、sin/Kexin Type 9,Carotid Stenosis,PCSK9 Inhibitor,Atherosclerosis Copyright 2023 by author(s)and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License(CC BY 4.0).http:/creativecommons.org/licenses/by/4.0/1.引言引言 CAS 与动脉粥样硬化斑块发展有关。AS 本身是一种慢性的动脉疾病,血脂异常尤其
9、是 LDL-C 在 AS的过程中起着重要作用1 2 3。近年来的研究表明 PCSK9 在 AS 形成的每一步都起着重要作用1。PCSK9 抑制剂可以通过抑制 PCSK9 与低密度脂蛋白受体(Low-Density Lipoprotein Receptor,LDL-R)结合以及 PCSK9 合成等过程从而降低 LDL-C 水平,有助于减缓 AS 的进展,因此可作为 CAS 的一种新的治疗方案4。本文对 PCSK9 抑制剂在 CAS 中应用的进展进行综述。2.PCSK9 PCSK9 于 2003 年由 Seidah 等5发现。PCSK9 基因定位于 1 号染色体的短臂(chr1p32.3),长度为
10、 22 kb,包含 12 个外显子和 11 个内含子6。PCSK9 是一种为分子量为 72 kDa 的含有 692 个氨基酸的酶原7 8,由 N 端结构域、信号肽、催化结构域和 C 端结构域组成7 9 10。主要在肝脏、小肠、血管等器官表达。PCSK9 存在功能获得型(Gain Of Function,GOF)和功能缺失型(Loss Of Function,LOF)变异。PCSK9 GOF 变异降低循环中LDL-R的减少,与循环中LDL-C水平增加相关11。相反,PCSK9 LOF变异可降低循环LDL-C水平12。3.PCSK9 与颈动脉狭窄与颈动脉狭窄 CAS 的主要原因是动脉粥样硬化13。
11、AS 过程开始于内皮细胞的功能改变,并伴随着动脉壁内层LDL-C 的积累、氧化和糖基化,并持续于黏附分子的表达和趋化因子的释放1。单核细胞和 T 细胞在血管内膜空间被招募,单核细胞吞噬氧化的低密度脂蛋白(Oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)形成泡沫细胞14。在动脉粥样硬化的各种危险因素中,血脂异常,尤其是 LDL-C 异常,在 AS 的过程中起着重要作用15。除此之外,PCSK9 还能够通过促进炎症、促进斑块及血栓形成等方面加速动脉粥样硬化形成。3.1.PCSK9 与脂质代谢与脂质代谢 在没有 PCSK9 干扰的情况下,LDL-R 与肝细胞表面的低密
12、度脂蛋白(Low-Density Lipoprotein,LDL)结合形成 LDL-R/LDL 复合体并将其转移到肝细胞的核内体中,由于 PH 值的变化导致二者分离,LDL在溶酶体中降解,LDL-R 在循环到肝细胞表面继续循环。而 PCSK9 不仅可以与 LDL-R 的表皮生长因子同源域 A(EGF-A)结合使 LDL-R 无法结合 LDL-C 颗粒16,还可以增强 LDL-R 的内吞作用和阻断其循Open AccessOpen Access刘鑫,刘佳 DOI:10.12677/acm.2023.13102195 15695 临床医学进展 环来促进 LDL-R 降解,通过这两种途径导致 LDL
13、-C 循环水平增高,导致 LDL-C 在体内堆积。除了 LDL-C之外,PCSK9 还可以通过参与甘油三酯(Triglyceride,TG)和脂蛋白 a(Lipoprotein-a,Lp(a)来加速 AS 的发展17 18。3.2.PCSK9 与炎症与炎症 2019 年的一项研究使用多局部正电子发射断层扫描/磁共振成像(Positron emission tomogra-phy/magnetic resonance imaging,PET/MRI)揭示了 AS 早期处于炎症状态19。欧洲动脉粥样硬化血管内超声(ATHEROREMO-IVUS)研究中的炎症和血管壁重塑合作项目研究表明,血清 PC
14、SK9 水平与炎症斑块和坏死核心组织的绝对体积有关20。PCSK9 可以通过调节 Ly-6Chi 21单核细胞导致炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-(TNF-)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)等的过量分泌,并减少抗炎细胞因子如白细胞介素-10(IL-10)和精氨酸酶等的分泌22 23 24;通过诱导核因子 Kappa B(NF-KB)易位从而增加促炎细胞因子mRNA水平和toll样受体4(TLR4)的表达23;还可以激活血管细胞黏附分子1(Vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)的表达以增加单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等在血管壁的
15、黏附25。这些相关研究都表明了 PCSK9 促进炎症反应从而加速 AS 的进展。3.3.PCSK9 与斑块形成与斑块形成 斑块形成包括脂蛋白滞留、炎症细胞募集、血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖、基质合成、钙化、泡沫细胞的形成、凋亡和坏死等一系列复杂的过程。这些过程之间存在复杂的相互作用,并且由于在斑块的发展过程中的作用各不相同,导致不可预测的进展率、不同的斑块形态和不同的临床结果26。PCSK9 增加巨噬细胞的清道夫受体(Scavenger receptor,SR)对 LDL 的摄取形成更多的泡沫细胞27;通过诱导黏附分子、趋化剂和炎症细胞
16、因子的表达促进血管壁的炎症28,促使血管平滑肌细胞凋亡从而降低血管的稳定性29,加速动脉粥样硬化斑块的形成。一些动物实验和人体研究证实了PCSK9 促进小鼠和人类斑块的形成30 31。3.4.PCSK9 与血栓形成与血栓形成 血栓形成依赖于血小板的粘附、活化和聚集32。血小板在止血启动和血栓形成中起着重要作用,并被认为可能是连接血栓和炎症的多功能效应细胞33。一方面在动物实验模型中证明 PCSK9 水平与血小板激活标志物糖蛋白b/a(GP b/a)和 p-选择素(P-selectin)呈正相关34 35 36;另一方面 PCSK9已被证明可以显著增强血小板聚集和整合素 b3 的表达34,并直接
17、诱导血小板释放颗粒中的 ATP 和p-选择素,并且在 SR 的作用下合成血栓素 A2 35。其次由于PCSK9 可以导致 LDL-C 水平升高,而 LDL-C又可以刺激血小板聚集37。因此 PCSK9 通过多种途径导致血小板聚集和活化,促进血栓生成。4.PCSK9 抑制剂抑制剂 目前多种 PCSK9 抑制剂已经被开发出来,其机制大致可分为 3 类:1)LDL-R 结合抑制:通过阻止PCSK9 与 LDL-R 结合,允许更多的受体循环到细胞表面以进一步去除 LDL-C;2)PCSK9 合成抑制:在翻译水平上阻止 PCSK9 的形成,使 PCSK9 基因沉默;3)自催化过程抑制:包括中断 PCSK
18、9 的自催化过程,从而禁止成熟和细胞分泌38 39。依洛尤单抗和阿利西尤单抗都属于单克隆抗体,通过结合PCSK9 的相对平坦区域阻断 PCSK9 与 LDL-R 的相互作用,降低 LDL-C 水平,从而抑制 PCSK9 4。依洛尤单抗(AMG-145)于 2015 年上市,用于经过饮食调脂和药物治疗无法达到 LDL-C 目标水平的患者40。OSLER-1 和 OSLER-2 实验以及 FOURIER 实验证实了依洛尤单抗能够有效降低 LDL-C、胆固醇、TG、apoB、Lp(a)水平,除注射部位不良反应高于安慰剂组之外,两组间在不良事件(包括新发糖尿刘鑫,刘佳 DOI:10.12677/acm
19、.2023.13102195 15696 临床医学进展 病和神经认知事件)方面无显著差异,而且并未观察到严重不良事件41。阿利西尤单抗在 ODYSSEY LONG TERM 试验以及 ODYSSEY OUTCOMES 试验中能够显著的长期降低 LDL-C 水平,且不良事件与依洛尤单抗相似42 43。尽管两种药物疗效及不良事件相似,但有研究表明依洛尤单抗较阿利西尤单抗能更有效地降低 LDL-C 44。Inclisiran(Leqvio)是一种基于 siRNA(小干扰 RNA)的治疗药物,由诺华公司开发,是一种合成的长效 siRNA,靶向于 PCSK9 mRNA 以阻止其表达,于 2020 年 1
20、2 月在欧盟上市,相关研究证实了其安全性和有效性45 46,但该药在我国尚未被批准上市。其它的 PCSK9 抑制剂如小分子药物(small molecules)以及 PCSK9 疫苗等药物目前仍处于研发中,如果研发成功,未来可能会提供更多的治疗方案。5.PCSK9 抑制剂在抑制剂在 CAS 中的应用中的应用 CAS根据6个月内有无短暂性脑缺血发作和缺血性卒中发生可分为症状性(Symptomatic carotid artery stenosis)和无症状性(Asymptomatic carotid artery stenosis)。目前其主要治疗包括颈动脉内膜剥脱术(carotid endar
21、terectomy,CEA)、颈动脉支架成形术(carotid artery stenting,CAS)以及最佳药物治疗(best medical therapy,BMT)47。经颈动脉支架成形术(transcarotid artery revAScularization,TCAR)由于其良好的成功率以及低卒中发生率和低颈动脉损伤率也逐渐进入了人们的视野48。指南推荐在 CAS 的药物治疗中使用他汀类药物以降低胆固醇和 LDL-C 13。但是,由于他汀类药物个体差异,以及部分接受他汀类药物治疗的患者出现肌痛、抽筋甚至横纹肌溶解症等不良反应,因此在这些患者中如何选择降脂药物,以及如何强化降脂治疗
22、是目前关注的焦点。大量的研究证实了 PCSK9 抑制剂在在降脂、抗炎及抗血小板聚集等方面的功能。Alessandro 等人在家族性高胆固醇血症(FH)患者接受 PCSK9 抑制剂治疗 12 周后观察到炎症和血小板激活代谢物同时减少49。Marcin 等人观察到在在不稳定动脉粥样硬化斑块患者中,接受阿利西尤单抗治疗 3 个月后,炎症因子如 IL-6、IL-8、TNF-等影响动脉粥样硬化斑块稳定性的因素明显降低50。Nathaniel 等人观察到高胆固醇血症患者接受依洛尤单抗治疗后 Lp(a)水平显著下降51,还证实了 PCSK9 抑制剂具有稳定斑块等作用。Atsushi 等人在一份病例汇报中描述
23、了 3 例拒绝接受手术的 CAS 患者,在接受阿利西尤单抗治疗 6个月后,观察到纤维冒形成以及富含脂质坏死核的消退,首次证明了 PCSK9 抑制剂可以稳定颈动脉斑块52。Norman 等人在颈动脉 MRI 上观察到接受阿利西尤单抗治疗后斑块组成和新生血管的退化53。Matteo 等人观察到接受依洛尤单抗治疗 12 周后,颈动脉硬度和颈动脉膨胀性均有改善54。Nicholas 在FOURIER 试验中观察到 PCSK9 抑制显著降低了静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism,VTE)的风险55。此外,根据 FOURIER 试验中的数据显示,依洛尤单抗在亚洲人群中显著降低了 LD
24、L-C,在降低心血管事件风险和在其它地区具有相同的安全性和有效性56。虽然 PCSK9 抑制剂尚未进入国内的颈动脉狭窄指南,但是缺血性脑卒中强化血脂管理上海专家建议57以及中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南(2022)58都推荐在接受他汀治疗后LDL-C 未达标的患者可使用 PCSK9 抑制剂,为临床治疗提供了依据。6.未来与展望未来与展望 PCSK9自2003年被发现至2015年PCSK9抑制剂获得FDA批准上市,越来越多的研究挖掘出PCSK9的多种作用机制及功能,也开发出来越来越多的 PCSK9 抑制剂,对于他汀药物部耐受的患者提供了更多的选择,使降脂治疗进入了一个新的时代。但是
25、仍有相当数量的高危患者 LDL-C 仍未达标。目前对于PCSK9 基因的仍处于不断研究的状态,未来可能开发出的 PCSK9 抑制剂的口服制剂或疫苗等药物,能够为高 LDL-C 患者的治疗方案提供了更有价值的补充。刘鑫,刘佳 DOI:10.12677/acm.2023.13102195 15697 临床医学进展 参考文献参考文献 1 Bjrkegren,J.L.M.and Lusis,A.J.(2022)Atherosclerosis:Recent Developments.Cell,185,1630-1645.https:/doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.004
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