mXELIRI联合PD-1治疗结肠癌复发并小肠转移1例.pdf
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1、(编校:李祥婷).4422mXELIRI联合PD-1治疗结肠癌复发并小肠转移1例梁雪,等941.6VINY AD,LICHTIN A,POHLMAN B,et al.Chronic B-cell dys-crasias are an important clinical feature of T-LGL leukemia J.Leuk Lymphoma,2008,49:932-938.7GARRIDO P,JIM NEZ P,SANCHEZ C,et al.Molecular and flowcytometry characterization during the follow-up of
2、three simultane-ous lymphoproliferative disorders:hairy cell leukemia,monoclonal B-cell lymphocytosis,and CD4(+)/CD 8(+/-d i m)T -large granular lymphocytosis-a case report J.Cytometry B ClinCytom,2011,80(3):195-200.8GORODETSKIY VR,PROBATOVA NA,KUPRYSHINA NA,et al.Simultaneous presentation of leukem
3、ic non-nodal mantle cell lym-phoma and gamma-delta T-large granular lymphocytic leukemiain a patient with rheumatoid arthritis J.Cancer Manag Res,2020,12:9449-9457.9AWADA H,DURRANI J,KISHTAGARI A,et al.Coexistence of B-cell dyscrasia with large granular lymphocytic leukemia J.Blood,2019,134(Suppleme
4、nt_1):3750-3750.10SIDIQI MH,ALJAMA MA,VISWANATHA DS,et al.T-celllarge granular lymphocytic leukemia and plasma cell disordersJ.Haematologica,2019,104(3):e108-el10.11MAGNANO L,RIVERO A,MATUTES E.Large granular lympho-cytic leukemia:Current state of diagnosis,pathogenesis and treat-mentJ.Curr Oncol Re
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8、键词】结直肠癌;局部转移;免疫治疗;特瑞普利单抗;免疫相关性肺炎【中图分类号】R735.3+5【文献标识码】BD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.23.024【文章编号】16 7 2-4992-(2 0 2 3)2 3-442 2-0 5mXELIRl combined with PD-1 in the treatment of colon cancer recurrence and small in-testinal metastasis:A case reportLIANG Xue,PIAO LongzhenDepartment of Oncology,Ya
9、nbian University Affiliated Hospital,Jilin Yanji 133000,China.Key wordscolorectal cancer,local transfer,immunotherapy,toripalimab,immune-associated pneumoniaModern Oncology 2023,31(23):4422-4426结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是一种常见的消化道【收稿日期】2022-10-04【修回日期】2023-02-27【作者简介】梁雪(1997 一),女,山东济宁人,在读硕士,主要从事肿瘤个体
10、化治疗。E-mail:【通信作者】朴龙镇(197 8 一),男,吉林延吉人,博士研究生,主任医师,硕士生导师,主要从事肿瘤个体化治疗和消化道、泌尿系统及生殖系统恶性肿瘤的血管性介入治疗的研究。E-mail:恶性肿瘤,最新的研究数据显示CRC的发病率位居全球癌症发病率第3位,死亡率位居第2 位,为人类健康带来严重威胁,CRC患者的5年相对生存率为6 5%左右,而转移性结直肠癌(metastatic CRC,mCRC)患者的5年生存率更低,仅12%。对于mCRC,当前多采用化疗联合或不联合靶向治疗的方法进行维持性治疗,尽管在一定程度上延长了患者的生存时间,但暴露于化疗和靶向治疗所带来的药物副作用常
11、使患者难以忍受,而停药又面临复发的风险 2-3。免疫治疗是通过阻断免疫检查点(PD-1/PD-L1/CTLA-4等)而激MODERNONCO.31.No.23:442 3.2023年12 月第31卷第2 3期现代肿瘤医学发患者自身免疫而达到治疗肿瘤的一种方法,大量研究表明其具有良好的前景 4。目前免疫治疗在mCRC中的应用研究较少,缺乏相关的循证医学证据。本研究报道1例标准化疗方案联合免疫治疗而出现免疫相关性肺炎的mCRC患者,旨在为进一步优化mCRC患者的治疗方案提供基础。1病例资料患者男性,49岁,因“间断性腹痛”于2 0 19年11月就诊于延边大学附属医院,入院后行全腹部增强CT示:结肠
12、肝区局部可见管壁增厚,增强后不均匀强化,周围可见多发肿大淋巴结。结肠镜活检病理示:(横结肠)溃疡型中分化腺癌+黏液腺癌。于胃肠外科行腹腔镜下结肠癌根治性切除,术后病理示:(横结肠)溃疡型中分化腺癌+黏液腺癌,伴坏死,脓肿形成,并浸润于浆膜层,但尚未累及回盲瓣,亦未见明显脉管及神经浸润,且两侧断端、侧切缘、阑尾及冰冻肠系膜内未见肿瘤细胞;肠周淋巴结(0/11)未见肿瘤细胞。免疫组化:肿瘤细胞呈MLHI(-)、PM S2(-)、M SH 2(+)、M SH 6(+)、ki-67(in d x 7 0%+),突变分析显示为野生型KRAS、NRA S和BRAF。本例中MLH1和PMS2蛋白表达的免疫组
13、化缺失,提示为MSIH。根据2 0 19年中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南,II期患者且术前存在肠梗阻高危因素,为患者制定6 周期Capeox方案标准化疗。2 0 2 0 年07月人我院复查全腹部增强CT示横结肠术区肠壁不规则增厚,术区下方局部小肠壁增厚,提示吻合口复发,小肠转移。改行8 周期mXELIRI(伊立替康联合卡培他滨伊立替康:0.3g静点;d,江苏恒瑞卡培他滨:1.5g口服每天2 次;di14上海罗氏)方案联合特瑞普利单抗(2 40 mg;上海君实生物)治疗(每3周重复1次)后,为全面评估病情,于2 0 2 1年03月0 1日行PET-CT所示:横结肠吻合口区,FDG摄
14、取轻度增高,SUVmax2.0;术区下方局部小肠壁略增厚,FDG摄取轻度增高,SUVmax2.0。如图1-2 所示。按照RECIST1.1实体瘤疗效评估标准,疗效评价为部分缓解(partialresponse,PR)。经多学科会诊(multidisciplinaryteam,M D T)后,建议患者单药特瑞普利单抗维持治疗。于2 0 2 1年0 4月2 8 日人我科后行4周期免疫治疗(特瑞普利单抗2 40 mg静点,每3周一次)。患者于2 0 2 1年0 8 月开始出现胸闷,胸部CT扫描显示双肺弥漫性分布斑片状磨玻璃影及结节状致密影(病变面积超过50%)。放射学改变被解释为长期免疫治疗的副作用
15、,根据2 0 2 1免疫检查点抑制剂相关的毒性(irAE)管理指南,符合irAE3级肺炎,必须终止免疫治疗,并在大剂量甲泼尼龙激素2 mg/kg冲击治疗5天后,胸闷症状缓解,激素减量,激素冲击治疗2 周后复查胸部CT示双肺弥漫性分布的斑片状磨玻璃影较前略较少,如图3所示。临床和放射学检查结果均以改善为主要表现。患者出院后定期检查,随访至撰稿前病情稳定,总生存期(overallsurvival,O S)已超过2 3个月。患者的整体诊治经过如图4所示2讨论CRC是一种临床常见的恶性肿瘤,发病率居全球前三位,死亡率居全球前五位,并呈逐年升高趋势,5年生存率为50%左右 5,而mCRC患者的5年生存率
16、也相对较低 6 。在引人化疗(5一氟尿嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康或两者同时使用)和靶向血管内皮生长因子和表皮生长因子受体系统后,患者的总体生存期有所增加 7 。但循证医学证据显示DNA错配修复缺陷(dMMR)/微卫星不稳定性高(MSIH)的mCRC患者从此类治疗中获益较少,与错配修复正常(pMMR)或微卫星稳定(MSS)疾病患者相比,预后较差 。MSI-H指的是与正常组织相比,在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插人或缺失而造成的微卫星长度的任何改变,出现新的微卫星等位基因现象,而MMR会引起或加重这些变化。因此在MSI-H或dMMR的mCRC患者中,由于DNA整体修复功能的受损,各种类型的基因突
17、变频率增高,是治疗效果差和耐药性出现的根本原因 9OBEF图1化疗联合免疫治疗前后全腹部CT增强扫描图片A,D:横结肠术区复发及小肠转移;B,E:治疗4个周期后术区及小肠转移病灶较前略缩小;C,F:治疗8 周期及免疫维持治疗4周期后术区及小肠转移病灶明显缩小。Fig.1 Enhanced CT scan of whole abdomen before and after chemotherapy combined with immunotherapyA,D:Recurrence and small intestinal metastasis in transverse colon operat
18、ion area.B,E:After 4 cycles of treatment,the operation area and small intesti-nal metastases were slightly smaller than before.C,F:After 8 cycles of treatment and 4 cycles of immune maintenance treatment,the operation area andsmall intestinal metastases were significantly reduced.:442 4:mXELIRI联合PD-
19、1治疗结肠癌复发并小肠转移1例梁雪,等图2 化疗联合免疫治疗后PET-CT表现A:横结肠吻合口区,FDG摄取轻度增高,SUVmax2.0;B:术区下方局部小肠壁略增厚,FDG摄取轻度增高,SUVmax2.0.Fig.2PET-CT findings after chemotherapy combined with immunotherapyA:In the anastomotic area of transverse colon,FDG uptake was slightly increased,SUVmax 2.0.B:The local small intestinal wall belo
20、w the operation areawas slightly thickened,FDG uptake was slightly increased,SUVmax 2.0.免疫治疗一直是肿瘤综合治疗的重要组成部分,CTLA4、PD-L1(CD 2 7 4)和PD1(PD CD 1)是基于免疫检查点制剂(ICIs)的免疫治疗的三个重要生物标志物 10 。在MSI-H肿瘤中,存在包括PD-1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、淋巴细胞活化基因3(LAC3)等多个检查点的免疫活动,大量的突变导致出现了大量的新抗原,也使得它们比突变少的肿瘤具有更强的免疫敏感性。如PD-1抑制剂纳武利尤
21、单抗和帕博利珠单抗可引起MSI-H/dMMRmCRC先前治疗过的患者产生持久的反应 12 。KEYNOTE-177研究数据显示,在MSI-H/dMMRmCRC患者中,帕博利珠单抗相对标准化疗可显著改善无进展生存期(progression-free survival,PFS)、客观缓解率(objective re-sponse rate,ORR)和完全缓解率(complete response rate,CR),PFS由8.2 个月增加到16.5个月,ORR由33.1%提高到43.8%,CR由3.9%提高到11.1%12 。同时,Check-Mate147研究显示,联合疗法比PD-1单一疗法提供
22、更好的疗效。将纳武利尤单抗与低剂量的伊匹单抗(CTLA-4抑制剂)联合使用可将ORR从6 0%提高到6 9%,CR从7%提高到13%13。基于国际上已有的临床数据及2 0 2 0 版NCCN指南,推荐MSI-H/dMMRmCRC患者接受帕博利珠单抗和纳武利尤单抗治疗,以及纳武利尤单抗与低剂量的伊匹单抗联合应用,是MSI-H/dMMR mCRC 患者一种潜在新的治疗选择。特瑞普利单抗是国内自主研发的一种新型抗PD-1抗体,与当前研究较为成熟的纳武单抗和派姆单抗不同,特瑞普利单抗结合于PD-1受体的FC环,而纳武单抗结合于N端环,派姆单抗结合于CD环,体外的抗原记忆研究显示特瑞普利单抗与纳武单抗具
23、有相似的促T细胞增殖活性,而相比之下特瑞普利单抗诱导干扰素-的活性更强 14-152018年首次被国内批准用于转移性黑色素瘤的二线治疗,与派姆单抗的临床疗效相似(ORR值为17.3%,派姆单抗为16.7%)16-17 。越来越多的临床数据显示,特瑞普利单抗对多种恶性肿瘤均有显著疗效,安全性可控 18-19。目前,针对晚期结肠癌仍在进行II期多中心临床试验,已经初步看到临床疗效 2 0 B图3免疫治疗后和激素冲击治疗后胸部CT表现A:双肺弥漫性分布斑片状磨玻璃影病变超过50%;B:激素冲击治疗2 周后双肺弥漫性分布的斑片状磨玻璃影较前略较少。Fig.3CT findings of chest a
24、fter immunotherapy and hormone shock ther-apyA:More than 50%of the lesions were diffusely distributed in bothlungs.B:After 2 weeks of hormone shock treatment,the patchy groundglass shadows diffusely distributed in both lungs were slightly less thanbefore.mXELIRI(伊立替康+卡培他滨)在转移性结肠癌一线和二线应用中,该方案都有着优异的效果
25、和耐受性 2 1。虽然双免检查点抑制剂显示出更好的疗效,但价格昂贵,不具普适性。化疗已被证明可诱导免疫原性细胞死亡,改变肿瘤微环境,新抗原的产生可以激活肿瘤免疫,促进细胞毒性疗法与免疫检查点抑制剂的协调作用1,2 。依据当前的药物治疗循证医学证据及患者的自身情况,为控制肿瘤迅速进展,为该患者制定了8 周期mXELIRI方案全身化疗联合特瑞普利单抗免疫治疗后,吻合口及小肠病灶明显缩小且患者耐受性良好。目前,ICIs联合或结合其他方案治疗mCRC的临床数据有限,多依赖于小型回顾性研究,还需进一步探索和研究。不论将免疫治疗单一应用或者结合使用,都存在加重免疫相关不良反应(immune related
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