不同诱导剂构建的川崎病动物模型研究进展.pdf
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1、Advances in Clinical Medicine 临床医学进展临床医学进展,2023,13(10),16942-16949 Published Online October 2023 in Hans.https:/www.hanspub.org/journal/acm https:/doi.org/10.12677/acm.2023.13102373 文章引用文章引用:徐翠香,汪娇娇,张海祥,李东亮,牛倩,焦富勇,黄晓燕.不同诱导剂构建的川崎病动物模型研究进展J.临床医学进展,2023,13(10):16942-16949.DOI:10.12677/acm.2023.13102373
2、 不同诱导剂构建的不同诱导剂构建的川崎病动物模型研究进展川崎病动物模型研究进展 徐翠香徐翠香1,2,汪娇娇汪娇娇1,张海祥张海祥2,李东亮,李东亮1,牛,牛 倩倩3,焦富勇,焦富勇3,黄晓燕,黄晓燕2*1延安大学研究生院,陕西 延安 2陕西省人民医院陕西省感染与免疫疾病重点实验室,陕西 西安 3陕西省人民医院儿科,陕西 西安 收稿日期:2023年9月25日;录用日期:2023年10月19日;发布日期:2023年10月26日 摘摘 要要 川崎病川崎病(Kawasaki disease,KD),又称皮肤黏膜淋巴结综合征,是又称皮肤黏膜淋巴结综合征,是一种一种常见于儿童的自身免疫性疾病常见于儿童的自
3、身免疫性疾病,易引发儿童全身性血管炎,是儿童获得性心脏病的重要因素。易引发儿童全身性血管炎,是儿童获得性心脏病的重要因素。KD的发病率逐年增高,但其发病机制的发病率逐年增高,但其发病机制目前尚目前尚不完全不完全明晰,且病因复杂,误诊误治率极高,加之儿童组织标本取材困难,因此,理想动物模明晰,且病因复杂,误诊误治率极高,加之儿童组织标本取材困难,因此,理想动物模型的构建是亟待解决的重要问题。本文就型的构建是亟待解决的重要问题。本文就KD发病机理、构建模型诱导剂、现有的动物模型诱导方案发病机理、构建模型诱导剂、现有的动物模型诱导方案进行比较分析,为理想进行比较分析,为理想KD动物模型的构建奠定基础
4、,为动物模型的构建奠定基础,为KD机制研究、新药研发及早期诊疗提供有益机制研究、新药研发及早期诊疗提供有益参考。参考。关键词关键词 川崎病川崎病,动物模型动物模型,诱导剂诱导剂,冠脉损伤,冠脉损伤 Research Progress on Animal Models of Kawasaki Disease Constructed with Different Inducers Cuixiang Xu1,2,Jiaojiao Wang1,Haixiang Zhang2,Dongliang Li1,Qian Niu3,Fuyong Jiao3,Xiaoyan Huang2*1Graduate Sc
5、hool of Yanan University,Yanan Shaanxi 2Shaanxi Provincial Key Laboratory of Infection and Immune Diseases,Shaanxi Provincial Peoples Hospital,Xian Shaanxi 3Department of Pediatrics,Shaanxi Provincial Peoples Hospital,Xian Shaanxi Received:Sep.25th,2023;accepted:Oct.19th,2023;published:Oct.26th,2023
6、 *通讯作者。徐翠香 等 DOI:10.12677/acm.2023.13102373 16943 临床医学进展 Abstract Kawasaki disease(KD),also known as skin mucosal lymph node syndrome,is a common autoim-mune disease in children,which can easily cause systemic vasculitis and is an important factor in acquired heart disease in children.The incidence
7、rate of KD is increasing year by year,but its pa-thogenesis is not clear at present,and the etiology is complex,the rate of misdiagnosis and mi-streatment is extremely high.In addition,it is difficult to obtain tissue samples from children.Therefore,the construction of an ideal animal model is an im
8、portant problem to be solved ur-gently.This paper compares and analyzes the pathogenesis of KD,the inducers to construct KD animal model,and existing animal model induction schemes,which will lay the foundation for the construction of an ideal KD animal model,and provide useful references for the KD
9、 mechanism,new drug development,and early diagnosis and treatment.Keywords Kawasaki Disease,Animal Model,Inducer,Coronary Injury Copyright 2023 by author(s)and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License(CC BY 4.0).http:/creativecommons.org/
10、licenses/by/4.0/1.引言引言 川崎病(Kawasaki disease,KD),又称皮肤黏膜淋巴结综合征,是一种发生于 5 岁以下儿童并伴有发热性血管炎的自身免疫性疾病。其主要的临床表现有:发热、结膜充血、草莓舌、皮疹、颈部淋巴结肿大等1。尽管 KD 是一种影响中小型血管的自限性血管炎,但目前大量研究表明,未经治疗或疗程超过 10 天的严重 KD 易诱发严重的心血管并发症,主要包括冠状动脉瘤和(或)冠状动脉狭窄,冠状动脉瘤的破裂可能导致心源性休克甚至猝死,成为儿童获得性心脏病的主要原因2。KD 病因复杂,误诊误治率高。因此,KD 早期诊断和治疗对于患儿的预后至关重要。但目前发病
11、机制至今仍未完全明晰,研究者们近几年构建不同的动物模型来研究其发病机制及进展,故动物模型是探索发病机制和寻找新的治疗方法重要的研究工具3,构建 KD 动物模型可以探索疾病的发生、发展、转归过程及了解 KD的发病机理,为临床诊断、治疗提供有效的数据和理论支持。因此,本文通过对目前 KD 发病机理、国内外 KD 模型诱导剂、现有的动物模型及诱导方案进行比较分析,以期为 KD 预防和临床诊疗研究提供借鉴。2.KD 流行病学特征流行病学特征 不同的遗传背景是川崎病发病风险的重要影响因素。KD 的流行病学分析表明,亚洲的儿童患病率极高,约为西方国家的 2.5 倍。KD 具有典型的种族分布特征,尤其是在日
12、本人和日本血统的儿童中4 5。3.病因与发病机理病因与发病机理 一直以来,人们对 KD 的病因和发病机制进行了广泛的研究,但尚未完全明晰。大量研究表明,KD的发展和进展是多方面因素共同作用的结果,主要包括遗传易感性、感染触发因素和免疫因素6。Open AccessOpen Access徐翠香 等 DOI:10.12677/acm.2023.13102373 16944 临床医学进展 3.1.遗传因素遗传因素 家族遗传关联研究及全基因组关联研究表明人类白细胞抗原(HLA)、肌醇 1,4,5-三磷酸激酶-C ITPKC、CASP3、BLK、IgG 受体 IIa 的 Fc 片段(FCGR2A)和 C
13、D40 与 KD 发病及进展息息相关7 8,且 HLA-DRB1、-B5、-Bw51 和-Bw44 加强了 KD 的易感性。另有研究表明,CD40L 的表达量在 KD 急性期迅速升高。CD40-CD40L 信号的上调可能促进 KD 的进展,有望成为 KD 治疗的潜在新分子靶点9。据此我们推测 KD 易感性和疾病转归受到遗传因素和相关信号通路的影响,包括动脉瘤的形成和对 IVIG的反应。而且不同群体可能具有不同的遗传多态性,这需要再深入研究。3.2.感染性因素感染性因素 感染是 KD 发病很重要的一个诱因。有流行病学研究显示:KD 发病具有季节性,多发生于感染性微生物流行致病的季节,并有证据证实
14、 KD 的临床特征与其他传染源的临床特征有很大重叠。最明显的临床特征是猩红热、多系统炎症综合征与腺病毒感染10 11。也有流行病学资料提示,链球菌、腺病毒、反转录病毒等多种病原体感染可能是诱发 KD 的病因12。目前认为有诱发 KD 两种感染种类:病毒和细菌超抗原。病毒感染导致 KD 的证据基于以下几点:KD 患者对抗生素治疗无反应;患儿冠状动脉中 CD8+T 细胞的广泛浸润以及细胞毒性 T 细胞和干扰素表达显著上调13。电子显微镜检查显示尸检标本的支气管上皮纤毛细胞中的细胞质包涵体与大量 RNA 和病毒蛋白聚集14。意大利儿科学会风湿病研究小组发起了一项调查,招募 2020 年 2 月 1
15、日至 2020 年 5 月 31 日期间被诊断为 KD(川崎病组-KDG)或类似川崎病(Kawacovid 组-KCG)的患者,研究发现严重急性呼吸系统综合征冠状病毒 2 型(SarsCov-2)检测 KDG 阳性率高于 KCG 阳性率(75.5%vs 20%;p 0.0001),这说明 SarsCov-2 病毒可能是导致 KD 的“启动触发器”,这可能是因为病毒急性感染呼吸道,导致免疫失调而触发 KD 15。细菌超抗原诱导 KD 的证据基于以下几点:患儿临床特征表现一致,如草莓舌和手足部脱屑16。一些研究表明,葡萄球菌的休克综合征毒素(TSST-1)与化脓性链球菌毒素可以作为超级抗原来诱导免
16、疫应答,最终导致 KD 的发生17。超抗原与 T 细胞受体 V 区域结合将启动免疫介质如 IL-6、TNF-a 和 TGF-b的释放,这些介质在 KD 患者中过表达18。干酪乳杆菌细胞壁提取物(Lactobacillus casei cell wall extract,LCWE)、白色念珠菌水溶物(Candida albicans water-soluble fraction,CAWS)、卡介苗等可诱发 KD。4.诱导剂诱导剂 鉴于细菌超抗原可诱发 KD 的发生,故可用此因素进行 KD 动物模型构建。目前,建立 KD 模型的诱导剂种类是较为丰富的,主要包括:干酪乳杆菌细胞壁提取物(Lactob
17、acillus casei cell wall extract,LCWE)19、白色念珠菌水溶物(Candida albicans water-soluble fraction,CAWS)、白色念珠菌提取物(Candida albicans-derived substances,CADS)20、克柔念珠菌细胞壁甘露糖蛋白(mannoprotein,MN)21、核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain,Nod1)配体(FK565)、卡介苗(balcillus calmette-gurin,BCG)和牛血清白蛋白等,其中应用最广泛的
18、诱导剂是 LCWE、CADS 和 CAWS。这些诱导剂构建动物模型及诱导方案如下:4.1.LCWE 干酪乳杆菌是一种革兰阳性菌,天然存在于人和动物的胃肠道和泌尿生殖道中,其细胞壁中含有多肽、多聚糖、脂磷壁酸和相关蛋白结构,在维持粘膜稳态中具有重要作用。LCWE 主要由肽聚糖组成,可用于对抗溶菌酶的降解,被大量用于 KD 动物模型的诱导。1985 年,美国 Lehman 等人第一次利用超声破碎法提取出 LCWE,并将其腹腔注射给不同品系的小鼠。结果发现,C57BL/6 小鼠(18/26)、A/J 小鼠徐翠香 等 DOI:10.12677/acm.2023.13102373 16945 临床医学进
19、展 (14/26)、BALB/c 小鼠(7/15)、C3HeblFeJ 小鼠(8/15)、“裸”A/J 小鼠(2/4)和“裸”C57BL/6 小鼠(3/4)发生了冠状动脉炎,仅 C3WHeJ 小鼠(已知其具有缺陷的巨噬细胞)中不存在疾病(0/15),研究表明巨噬细胞可能在 KD 冠状动脉炎的发病机制中起重要作用。也有研究通过腹腔注射 LCWE 于 BALB/C 雄性小鼠,成功制造出 KD 冠脉炎模型,单次腹腔注射 LCWE 几小时后,小鼠出现腹泻、喜蜷缩、身体颤抖等一系列现象,在注射 LCWE3 天后,小鼠出现毛发稀疏、无光泽、自主活动明显减少的症状。小鼠心脏病理切片显示 LCWE 造模组冠状
20、动脉血管壁增厚并伴有炎性浸润22。另外,张白杜等人经 C57BL/6J 小鼠腹部及肌肉注射 LCWE,发现注射 LCWE 后小鼠 WBC 逐渐上升,在注射后第 3 天可见 PLT 及 MPV 上升,而在第 28 天基本恢复正常;小鼠冠脉增粗且周围有炎细胞浸润,其中有些血管可出现斑块。表明 LCWE腹腔注射可成功建立 KD 血管炎模型。也有研究展示了由 LCWE 诱导的冠状动脉狭窄的小鼠模型,其特征在于冠状动脉狭窄伴严重的冠状动脉血管炎和弹性蛋白降解。而且证明血管平滑肌细胞(VSMC)增殖在冠状动脉狭窄中起着非常重要的作用23。还有研究发现将 LCWE 腹腔注射给野生型 C57BL/6、TNFR
21、I/和 TNFRII/小鼠,动物心脏中 TNF-的产生与冠状动脉炎性浸润的出现一致,其在动脉瘤发展期间持续存在。而 TNF-a 阻断剂依那西普对模型小鼠冠状动脉炎和冠状动脉瘤形成的发展具有抗性24,该发现对川崎病儿童的潜在治疗干预具有重要意义。多项由 LCWE 诱导的 KD 血管炎小鼠模型的研究发现:IL-1 在预防和治疗急性 KD 患者的心血管并发症(包括与急性 KD 相关的心肌炎和心肌功能障碍)中存在潜在的有益作用。Matundan 等人使用 LCWE诱导 KD 血管炎小鼠发现,KD 血管炎后的肾上腺素能刺激心肌肥大和桥接纤维化,且该过程涉及 IL-1信号传导和心肌中微血管循环的减少,这为
22、 LCWE 是如何成功制造 KD 血管炎的模型提供了可行的思路25。同时,Gorelik 等人使用 LCWE 诱导 KD 血管炎小鼠证明,IL-1Ra 预处理显著减少 KD 诱导的心肌炎症和 N 末端 B 型脑钠肽前体的释放,并能导致射血分数改善和左心室功能正常化26。而 Lam 等人同样在 LCWE 诱导的 KD 血管炎小鼠中发现动物心率升高和 R 波振幅降低的现象,且在延长心室复极方面存在显著差异。此外,动物血清神经生长因子(NGF)显著升高,增加心肌神经重塑。因此,类似于临床KD,LCWE 诱导的 KD 血管炎小鼠也表现出电生理异常和心脏神经元重塑,并且这些变化可以通过阻断IL-1 信号
23、传导来预防27。这些数据支持并加速抗 IL-1 治疗试验以使 KD 患者受益。KD 动物模型的研究除过以上小鼠模型外,也有研究通过腹腔注射 LCWE 建立 KD 大鼠模型。发现KD 大鼠肺动脉功能和结构均出现异常,血浆和肺组织中脂钙蛋白-2(Lcn2)的水平显著升高,促进了肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)中内质网应激的增殖28,这可能是 KD 相关肺动脉异常的原因。4.2.CADS 白色念珠菌是一种条件致病性真菌,常存在人的口腔、下呼吸道、肠道和阴道,其提取物含有可溶性被-D-葡聚糖,具有多种免疫调节作用,可引起全身系统性感染、黏膜皮肤感染和下呼吸道感染等,在一定条件下可在免疫受损宿主中转化为
24、诱导炎症的病原体,成为动物感染模型的诱导剂。Murata 等人在 KD 患儿粪便中提取到了白色念珠菌,并分离出了 CADS,将其对小鼠腹腔注射可产生冠状动脉血管炎,动物的病理特征与 KD 患者的冠状动脉血管炎极其相似29。Sato 等人通过腹腔注射 CADS 诱导小鼠的冠状动脉炎,发现因小鼠品系而异,在 C3H/HeN 小鼠中发病率为 71.1%(27/38),但在 CBA/JN 小鼠中未发现(0/27),表明基因组背景与疾病的发展相关。而且,CADS 可成功复制 KD 血管炎模型,并且基于基因组学,炎症细胞因子和其受体之间的相互作用可能会影响动脉炎的发病。另有研究证实 CAWS 通过细胞表面
25、受体 dectin-2 发挥作用,可诱导小鼠血管炎30。Yoshikane 等人研究发现 CAWE 可引起小鼠冠状动脉和腹主动脉明显的炎性细胞浸润、弹性板层破坏、中膜平滑肌细胞丢失和内膜增厚,与 KD 患者血管炎病变的组织学特征相似。该研究评估了 c-Jun 氨基末端激酶(JNK)抑制剂 SP600125 对 CAWE 诱徐翠香 等 DOI:10.12677/acm.2023.13102373 16946 临床医学进展 导的腹主动脉病变的影响,发现与安慰剂治疗相比,SP600125 显著降低了病变的发生率,并防止了血管炎症和组织破坏,表明 JNK 在 KD 的血管炎的发展中起重要作用。进一步的
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