苍耳属中的倍半萜类化合物结构及药理活性.pdf
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1、76JIANGXI JOURNAL OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE文献综述苍耳属中的倍半萜类化合物结构及药理活性付璐鹭1 陈冠宜2 盛天露1 许俊申1 刘文琴1 陈钟文1 刘华1(1.江西中医药大学药学院南昌330004;2 南昌医学院 南昌330052)摘要菊科苍耳属在我国分布广泛,其成熟的果实苍耳子广泛应用于中医药。苍耳中倍半萜类化合物具有多种生物活性,如抗过敏、抑菌、抗炎镇痛、抗肿瘤、降血脂等,其中愈创木烷型和裂愈创木烷型的倍半萜类化合物为主要活性成分。现对苍耳属植物中已发现的倍半萜类化合物的数量、种类、结构特征及药理活性进行归纳整理,并探讨其作用机制和构
2、效关系。关键词苍耳属;倍半萜;药理活性;研究进展中图分类号:R284 文献标志码:A研究发现苍耳属植物中主要的活性成分是倍半萜类化合物,且多具有内酯结构。苍耳属植物中的倍半萜内酯化合物,主要为裂愈创木烷型和桉叶烷型,还有部分愈创木烷型。近些年,对此类化合物的研究较多,无论是化合物的数目还是骨架类型都是萜类化合物中最多的一类1。倍半萜内酯化合物具有抗肿瘤,抑制微生物生长作用,皮肤致敏作用,引起脊椎动物中毒和植物生长抑制作用2。对近几年苍耳属中苍耳 X.strumarium、刺苍耳 X.spinosum、蒙古苍耳 X.mongolicum 等的根、茎、叶、全草和果实中分离得到的倍半萜类化合物的分类
3、、来源、结构进行归纳整理。苍耳属为菊科管状花亚科向日葵族的一个属,该属植物约 25 种,广泛分布于世界各地。付小梅等3对苍耳属植物的药材资源进行调查,发现我国苍耳属植物有 5 种和 1 个变种,苍耳属植物资源分布概况见表 1。基金项目:国家自然科学基金项目(81760706);江西省自然科学基金项目(2020BABL206146);江西省教育厅科技计划重点项目(GJJ211208);江西省教育厅教育教学改革项目(JXJG-21-12-7)。通信作者:刘华,博士,教授,博士生导师。E-mail:。表1 苍耳属植物资源分布概况编号中文名拉丁名资源分布1苍耳X.strumarium天津、北京、上海、
4、江西、江苏、安徽、浙江、青海、海南、贵州、西安、西藏、澳门、台湾2刺苍耳X.spinosum河南、辽宁、安徽、北京、内蒙古、宁夏、新疆3蒙古苍耳X.mongolicum江西、河北、山东、内蒙古、辽宁、黑龙江、湖北4偏基苍耳X.inaequilaterum福建、广东5近无刺苍耳X.sibiricum var.subinerme河北、新疆、山西、云南、宁夏6高原苍耳X.cloessplateaum宁夏1 化学结构苍耳属植物以果实或全草入药,迄今为止,已经从该属植物中分离并鉴定出倍半萜类化合物 84 种,其中愈创木烷型 4 种,裂愈创木烷型 42 种,桉叶烷型 8 种。除以上几种外,还有结构比较特殊
5、的,如Humulane-type和Germacrane-type,分别有8种和3种。可见苍耳属主要以裂愈创木烷型化合物为主。1.1 愈创木烷型倍半萜化合物 14 为典型愈创木烷型倍半萜,愈创木烷型倍半萜属于薁类化合物,该类化合物的主要特征结构为七元环并五元内酯环,并在 C4和 C5位有取代。化合物 1 在 2015 年首次从蒙古苍耳和苍耳(孟加拉国地区)的全草甲醇提取物中分离得到,该化合物具有强大的抗肿瘤活性。化合物 2 为2021 年首次从苍耳地上部分分离得到。化合物 3、4 来自加拿大苍耳全草。这类化合物具有抗肿瘤、保护神经系统等生物活性。化学成分结构见图 1、表 2。77江西中医药 20
6、23 年 12 月第 12 期总第 54 卷第 492 期文献综述表2 从苍耳属中分离得到的愈创木烷型倍半萜编号化合物名称来源参考文献1lasidiolpmethoxybenzoatea,c4-525-azuleneaceticacida63xantholideAd74xantholideBd7注:a为X.strumarium;c为X.mongolicum;d为X.canadense。OOCH3OHO1OHOOHHHO2OOR1HHHHR23 H CH3 4 CH3 HR1R2图1 从苍耳属中分离得到的愈创木烷型倍半萜的结构1.2 裂愈创木烷型倍半萜裂愈创木烷型结构是在愈创木烷型结构上发生了五
7、元环或七元环的开环,此类型为苍耳倍半萜类化合物主要结构类型。苍耳属中报道的裂愈创木烷型倍半萜有 42 种,占该属已报道倍半萜数量的 50%。化合物名称和结构见图 2、表 3。1.3 桉叶烷型倍半萜苍耳属中也有部分桉叶烷型倍半萜,其基本骨架母核是由 15 个碳原子组成的 2 个六元环和 4 个取代基,此类倍半萜结构多样,多发生在取代基的位置和结构以及环内双键的位置不同。此类倍半萜内酯具有抗炎、抗肿瘤、保护神经系统、抗菌、抗病毒等多种活性27,共发现 8 种桉叶烷型倍半萜。化合物名称和结构见图 3、表 4。表3 从苍耳属中分离得到的裂愈创木烷型倍半萜编号化合物名称来源参考文献编号化合物名称来源参考
8、文献1norxanthantolideAa8224-epi-xanthanola,b13,202norxanthantolideBa8234-epi-isoxanthanola,b13,203norxanthantolideCa8244-oxo-bedfordiaacida204norxanthantolideDa8252-hydroxytomentosina,e12,225norxanthantolideEa8262-hydroxytomentosin-1,5-epoxidea226norxanthantolideFa827xanthnona67xanthinina,b,c9-11286,9
9、-dihydroxy-8-epi-xanthatina28xanthumina,c,e10-1229inusoniolidea69xanthanola,b9-10301-hydroxyl-5-chloro-8-epi-xanthatina2310 xanthanolAcetatea103111,13-dihydro-8-epi-xanthatina2311isoxanthanola,b10,13321,5-epoxyxanthatinb13124,O-dihydroinusoniolidea1433deacetylxanthanolb913xanthatina,b,c13-1534anhydr
10、odehydroivalbina,b9,1414xanthinosina,b,c9,14,16358-epi-iso-xanthanolb2415tomentosina,e12,14368-epi-xanthanolb24168-epi-tomentosina1737deacetylxanthanol-4-glucosideb251711,13-dihydro-xanthuminola438deacetylxanthanol-2-glucosideb2518desacetylxanthanola4398-epi-xanthatin-1,5-epoxidea,c,e12,15,26198-epi
11、-xanthatina,e12,18408-epi-xanthatin-1,5-epoxidea,c15,26202-hydroxyxanthinosina,b6,19411-hydroxyl-5-chloro-8-epi-xanthatina,c15,262111,13-dihydroxanthatina,c20-21422-epi-xanthumine12431,5-epoxyxanthatinb20注:a为X.strumarium;b为X.spinosum;c为X.mongolicum;d为X.canadense;e为X.indicum。78JIANGXI JOURNAL OF TRAD
12、ITIONAL CHINESE MEDICINE文献综述表4 从苍耳属中分离得到桉叶烷型倍半萜编号化合物名称来源参考文献14-eudesmene-1,11-diolb2424(15)-eudesmene-1,11-diolb2433-eudesmene-1,11-diolb244germacra-5,10(14)-dien-1,4-diolb285-selinenec56苍术烯内酯丙c57xanthodienee128isoalantolactonee12注:b为X.spinosum;c为X.mongolicum;e为X.indicum。R1R2R3R1R2R347OHCH3C(CH3)2OH
13、48OHCH2C(CH3)2OH49OHCH3C(CH3)2OH50R42HCH3C(CH3)2OHR42H2HHO512HCH2CCH2CH32HR5R5HHCH3CC(4,5)(3,4)(4,5)(6,7)12346789105OOHHO52OOOHO5354图3 从苍耳属中分离得到的桉叶烷型倍半萜的结构1.4 Humulane 型倍半萜从苍耳属主要植物中分离的除以上几种结构外,还有结构比较特殊的,如Humulane-type,共8种,均从中国新疆刺苍耳的果实中分离。这种类型的倍半萜主要特征是通过几个小环闭合形成一个大环,环上有取代基。这类化合物都具有抗病毒活性,化 OR2R1OR1R21
14、1OAcO13OAcOH14OAcOAc15OHOAcR3R3HHHH12OOAcH29OHOH26OAcOHH27OHAcH31OHOHH37OHOHH39OHCOOCH340COOCH3HHOOOH6OOR2R1HR1R25CH2COOCH3CH37ClCH38COOHCH3COHCH3COHCH2910ROOR1633OHOOH46OOAcHOOR2R3OR1R1R2R323HCH3CH224HHCH225HCH3CH3R4HHH17HHHCH2R435HHCH3CH2OR1R2HOR3R1R2R31819202122OHOHCH2CH2CH3CH2OHOHHHR4R4HHHHHOHCH
15、2COOHOOOOHO2830OOOHOOH32OOOOOHCl343680OOOOOROOO38OHR1OR2OR1R24142HOOHHOHOHOH2COOHHOHOHOH2CHOOOO 43 1,544 1,5RR1RR145OHHHClOO15O图2 从苍耳属中分离得到的裂愈创木烷型倍半萜的结构79江西中医药 2023 年 12 月第 12 期总第 54 卷第 492 期文献综述合物名称和结构见图 4、表 5。表5 从苍耳属中分离得到Humulane型倍半萜编号化合物名称来源参考文献1xanthspinolAb242xanthspinolBb243xanthspinolCb244xan
16、thspinolDb245xanthspinolEb246xanthspinolIb247xanthspinolJb248xanthspinolNb24注:b为X.spinosum。OOHOHOHHOOHOHOOHOHO555657OOHOH567 58 5-OH 5R,6S,7R 59 5-OH 5S,6S,7ROHOHOH6263OHOHOH64图4 从苍耳属中分离得到的Humulane型倍半萜的结构1.5 Germacrane 型倍半萜Germacrane-type 结构共 4 种,其中化合物 1、2、3 均来自于刺苍耳果实部分。化合物名称和结构见图 5、表 6。表6 从苍耳属中分离得到
17、Germacrane型倍半萜编号化合物名称来源参考文献1xanthspinolFb242xanthspinolGb243xanthspinolOb244pulioplopanonesAb29注:b为X.spinosum。OHHO7960 9?-OH 7R,9R61 9?-OH 7R,7SOHROHR6566CH2OHCH3图5 从苍耳属中分离得到的Germacrane型倍半萜的结构1.6 其他类型倍半萜除了上述总结的 5 种类型倍半萜,还有很多结构较复杂,没有特定规律的结构,这类型化合物共17 个。化合物名称和结构见图 6、表 7。OOOH67OHOHO68OHOHOOHO70OOAcOOO6
18、9 OOHCOOH71OOOHOO72OOHO73COONaOHOOOOHHOHOOH77 OOOOOAcHHOOH81HOHOOHOHCH382O8 83 8?-H 84 8?-HOOORHOOOOR7475HOHOHHOOOOO76OHOHOOOHHOHOOHHO7879图6 其他类型倍半萜的结构2 倍半萜类化合物的药理活性苍耳属药用部位多种多样,多为成熟干燥果实,也有根、茎、叶及全草入药,在我国供药用主要是苍耳和蒙古苍耳34。苍耳属在世界各地民间主要用于利尿、催吐、催泻、治前列腺疾病、发烧、淋巴结核、肝炎和癌症、皮肤瘙痒和麻风病等35-36。其具有降血糖、抗过敏、抑菌、抗炎镇痛、抗肿瘤、
19、表7 从苍耳属中分离得到Germacrane型倍半萜编号化合物名称来源 参考文献 编号化合物名称来源 参考文献1sibirolideAa89pungiolideAa262sibirolideBa810pungiolideDa263cyclospinosolidea1411dihydrophaseicacid-sodiumsalt4-O-D-glucopyranosidea324(2E,4E,1S,2R,4S,6R)-dihydrophaseicacida3012(3S,5R,6R,7E,9S)-megastigman-7ene-3,5,6,9-tetrol-3-O-D-glucopyranos
20、idea3351,4,4,5-diepoxyxanth-11(13)-en-12-oicacida2013cyclospinosolideb964,5-epoxyxanthatin-1,4-endoperoxidea2014(10S)-11-hydrox-y-cyperoneb247(3S,5R,6S,7E)-5,6-epoxy-3-hydroxy-7-megastigmene-9-onea3115pulicrispiolidec158pungiolideEa2616eudesmanolidee1217eudesmanolide-8-epimee12注:a为X.strumarium;b为X.s
21、pinosum;c为X.mongolicum;e为X.indicum。80JIANGXI JOURNAL OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE文献综述降血脂等效果,苍耳子还是治疗鼻渊、鼻鼽之良药,被广泛地应用于临床37-42。苍耳属植物所含化学成分主要为挥发油、倍半萜内酯和苷类,倍半萜类化合物活性特征是具有很强的抗菌、抗病毒、抗肿瘤和抗炎活性43-44。2.1 抗菌活性裂愈创木烷型化合物 17(xanthatin)作为苍耳属的特征活性化合物,许多学者对其药理作用有详细报道。在抗菌活性上,胡东燕等6对苍耳提取物中的化合物做抗菌实验得出结论苍耳亭的抗菌效果要比其他化合物效
22、果强。苍耳亭与化合物 33(inusoniolide)、化合物 18(xanthinosin)相比较,对其结构与药效之间的关系做了一些推断,苍耳亭为,-不饱和-内酯环共轭体系,可能更容易与细胞壁和细胞膜相结合,从而使化合物进入细胞内,而达到抑菌或抗菌的效果。也有研究表明苍耳亭对金黄色表皮蜡样芽孢杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌有明显的抗菌效果,其最小抑菌浓度(MIC)值,分别为 31.3、62.5、125 和125g/mL45。研究发现,在植物病原菌的抑制方面,苍耳具有很好的效果。其中苍耳子的水煎剂在对于炭疽杆菌、白喉杆菌等微生物的抑制方面具较好的活性46。姜克元等47通过对苍耳子的
23、醇提物进行活性研究,发现在抗病毒方面具有良好的活性,并对醇提物进行了系统的分离纯化,得到了倍半萜类化合物 Xanthatin,该化合物在抑制金黄色葡萄球菌群方面具有良好的活性。张争名等48通过生长速率法、孢子萌发法以及自由基清除法对苍耳子甲醇粗提物进行了抑菌实验及自由基清除实验,实验结果表明,苍耳子的甲醇提取物对黑曲霉、黄瓜灰霉菌、尖镰孢菌黄瓜专化型、终极腐霉、绿色木霉病具有抑制作用。可见,不管是苍耳提取物还是单一化合物都有不同程度的抗菌作用。2.2 抗病毒活性在蒙古苍耳中分离得到的化合物 58、61、64、51 对柯萨奇病毒 B3 具有一定的抗病毒活性,IC50分别为 57.74、16.78
24、、8.70、3.70mol/L24。此外,还有化合物 10(norxanthantolideF)、17、18 对柯萨奇病毒 B3 表现抑制作用,并对甲型流感病毒具有抗病毒的作用,IC50分别为 6.4、8.4、8.4mol/L,SI 分别为 7.5、6.8、11.9mol/L37。除了分离纯化后的活性成分,苍耳的醇提物也具有一定的抗病毒活性,如苍耳乙醇提取液对 1 型单纯疱疹病毒的生长有抑制作用47,高剂量的苍耳子提取物可以减轻鸭乙型肝炎病毒造成的肝病理损伤49。2.3 抗炎镇痛研究表明苍耳子抗炎镇痛活性的强弱与其对自由基的清除能力有关,酚酸类化合物对自由基清除能力具有增强作用。化合物 10
25、通过抑制脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞产生抗炎活性,其作用机制可能是通过抑制 NO 的形成而发挥作用,NO 在炎症过程中起重要作用。Song 等50研究证明苍耳子的水提物可抑制炎症因子 IL-1、FN-7 诱导的胰膜岛瘤 RINm5f 细胞的死亡,抑制 iNOS 的表达。张明发等51对苍耳子醇提物进行研究,发现其除了抑制由于乙酸引起的扭体反应外,同时可以升高因高热痛引发甩尾反应的痛阈值。因此,苍耳活性成分主要通过介导 NO 的形成发挥抗炎作用,可见抑制炎症因子的形成是抗炎镇痛的有效手段。2.4 抗肿瘤活性许多学者发现从苍耳提取的单一化合物对各种肿瘤因子具有抑制作用。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TR
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