肠道菌群在乙型肝炎病毒感染中的作用.pdf
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1、474综述Internal Medicine,Oct.2023,Vol.18,No.5肠道菌群在乙型肝炎病毒感染中的作用李宗懋广西医科大学,南宁市530000【提要】乙型肝炎病毒(HBV)感染作为一项全球重大公共卫生问题,其对全人类的健康安全造成不可忽视的威胁。肠道是与肝脏具有共同胚胎学起源的器官,肠道黏膜表面定植着大量的微生物群落,其中以细菌占大多数。人体感染HBV后,体内的肠道菌群在结构与功能上都会发生改变,而这些改变可以通过多种途径影响肝脏的生理过程。本文就肠道菌群在HBV感染中的作用进行综述。【关键词】肠道菌群;乙型肝炎病毒;感染;治疗;综述【中图分类号】R512.5D0I:10.16
2、121/45-1347/r.2023.05.14全球乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surfaceantigen,H Bs A g)阳性总人数约为3.6 4亿人,每年约有10 0 万人死于因乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染导致的肝衰竭、肝硬化和肝癌等疾病。我国仍然是HBV感染高发地区。根据中国卫生统计年鉴?的数据,近几年我国新发HBV感染人数均在10 0 万人左右,目前我国HBV携带人数近1.2亿人。肠道菌群是指定植在肠道表面的细菌。早期即有学者发现,HBV 感染后的肠道菌群结构与健康人相比发生了改变,拟杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌减少,而变形杆菌、
3、韦荣球菌等致病菌增加3。肠道菌群与HBV感染密切相关?。有研究表明,粪菌移植,即把健康人群的粪便移植到患者的肠道中,可改善肠道微生态环境,纠正患者肠道菌群失衡状态,进而治疗HBV感染4。目前有关肠道菌群与HBV感染的相关性的报道尚不全面,而系统总结肠道菌群与HBV的相互作用对于深入、全面理解HBV感染的病理生理进程非常必要。本文就肠道菌群的构成和功能、肠道与肝脏的联系,以及肠道菌群与HBV感染的关系等进行综述1肠道菌群的构成和功能人体肠道是一个动态且多样的微生物群落栖息地5,在其黏液外层定植着大量的微生物。人体肠道微生物群由10 10 0 万亿个细菌、真菌、古菌和病毒组成6 ,这些微生物的数量
4、是人类体细胞和生殖细胞数量的10 倍7 ,同时也包含比人类基因组多100150 倍的基因,称为“被遗忘的器官”8 。在这些肠道微生物群落中,细菌占绝大多数5。在肠道菌【文献标识码】A【文章编号】16 7 3-7 7 6 8(2 0 2 3)0 5-0 47 4-0 4群中,厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门,以及放线菌门为优势菌门9,其中厚壁菌门和拟杆菌门被认为是最关键的两大优势菌门10 。除了有益菌,肠道菌群中还包括少部分对人体有害的致病菌 ,如大肠杆菌、粪肠球菌和普拉梭菌等。作为肠道微生态系统的核心成分,肠道菌群在人体生理和病理过程中都发挥着重要作用:通过促进肠上皮细胞的增殖、生长和分化,提高宿
5、主免疫力,增强抗感染能力12 ,并影响宿主的代谢8,1;保护肠道黏膜免受其他潜在病原体的侵袭,抵抗病原体在肠道的定植13。关于肠道菌群与疾病的关联,目前学界比较统一的观点是:肠道菌群在组成和功能上所发生的改变(肠道菌群失调)导致肠道内环境失衡,引起某些致病菌的过度生长和有益菌的比例减少,从而导致包括肝脏疾病在内的各种疾病的发生132月肠道与肝脏的联系人体肠道与肝脏之间存在着紧密的联系,被称作“肠-肝轴”。在组织胚胎学上,它们均起源于前肠。在生理解剖结构上,一方面,血液从肠道经肝门静脉入肝,这条通路承担了肝脏约7 5%的血液供应,而从肠道输送到肝脏的血液携带着营养物质、细菌化合物及其代谢产物14
6、,它们可以激活肝脏功能,加强肝脏对营养物质的有效摄取和对有害物质的清除8.15;另一方面,肝脏分泌的胆汁和各种生物活性物质可以通过胆道最终进入到肠腔,影响肠道功能16 。因此,当肝脏发生病理改变时,可以通过“肠-肝轴”影响肠道菌群,反之,肠道菌群的失调也会对肝脏的病理发展产生影响。内科2023年10 月第18 卷第5期3月肠道菌群与HBV感染Schnabl 等【13 的研究表明,肝脏疾病与肠道菌群的失调和过度生长有关。在肝炎病毒的传播中,HBV通过血液途径传播,而不会经消化道传播,最终造成急性或慢性感染;甲型、戊型肝炎病毒经消化道传播,通常只会引起急性病毒性肝炎17 ,不会导致慢性感染。这或许
7、提示消化道在肝炎病毒感染的发生、发展和结局中发挥了重要作用。人体对HBV的清除在很大程度上取决于暴露年龄,这是HBV感染的一个特征18 。研究发现18 ,在肠道细菌成熟之前,年幼的小鼠通过Toll 样受体4(Toll-like receptor4,TRL4)依赖途径,产生了对HBV的免疫耐受。这一现象在年幼小鼠体内普遍存在,而在成年小鼠中却极少发生,是因为成熟的肠道菌群可以激活肝脏免疫,快速清除HBV。而在慢性HBV感染中,HBV人侵体内引起的细胞免疫会诱发肝损伤,与此同时,肠道菌群会产生病原体相关分子模式(pathogen associatedmolecularpatterns,PA M P
8、s),后者能够引发自然免疫反应,参与肝损伤的发展进程。目前已报道的与HBV感染相关的肠道PAMPs包括细菌细胞壁成分和细菌 DNA/RNA,如脂多糖、未甲基化 CpG DNA等10 C3.1HBV感染患者肠道菌群的变化者发现,肠道菌群在HBV感染患者中发生较大的移位19,且肠道菌群在失去稳态平衡后,会进一步促进肝炎病毒感染的进展2 0 。一项小鼠研究发现,失调的肠道微生物群导致特异性T细胞耗竭,加重 HBV感染2 1。Zeng等8 的研究发现,相较于健康对照组,慢性乙型肝炎患者肠道内厚壁菌门的丰度更低,而拟杆菌门则更高。与拟杆菌门相比,厚壁菌门能够吸收和消耗更多的热量2 2 ,而HBV特异性免
9、疫需要不断增加能量消耗2 3。因此,HBV感染可能影响了肠道厚壁菌门/拟杆菌门的动态平衡8 ,而厚壁菌门/拟杆菌门比值的增加已被认为是HBV感染相关肝硬化的独立危险因素2 4。在另一项有关HBV感染患者肠道细菌比值的研究中发现,双歧杆菌/肠杆菌科比值在HBV感染中显著降低19。但是Milosevic 等2 5 却发现,在HBV感染患者中,拟杆菌门水平下降,但是变形菌门、毛螺菌科水平升高。此外,在病毒性肝炎患者中,对人体有害的致病菌(如大肠杆菌、肠杆菌科、粪肠球菌和普拉梭菌等)在肠道菌群中占比很少,但可以直接影响优势肠道菌群,降低某些肠道菌群的数量(如乳酸杆菌、片球菌属、魏斯氏菌属和明串珠菌47
10、5属等)2 6 O3.2肠道菌群在HBV感染中的作用拟杆菌门属于革兰氏阴性菌,是脂多糖的主要合成者。慢性肝炎患者通常伴有以血清脂多糖浓度增加为特征的内毒素血症15,而内毒素血症可能是肝损伤的始动因素2 7 。肝炎病毒和脂多糖可以增加肠道黏膜的通透性2 8 ,随后脂多糖在肠腔经肝门静脉人血,脂多糖水平升高在多种慢性肝病的研究中都有报道2 9。脂多糖经肝门静脉循环入肝后,激活存在于Kupffer 细胞表面的 TLR4,Kupffer 细胞再通过脂多糖-TLR4途径诱导其自身释放免疫抑制介质30 ,抑制炎症介质的释放,病毒特异性免疫反应被抑制,并最终抑制对病毒的有效清除。此外,脂多糖水平的增高还可以
11、通过激活核因子kB信号通路31,产生大量炎症介质,引发肝损伤。同时,脂多糖还可以促进血脑屏障32 的通透性,诱发肝性脑病,加重肝损伤。毛螺菌科却可以减少脂多糖释放和细菌移位的发生33,或许在HBV感染控制过程中发挥了作用。梭状芽孢杆菌是产丁酸细菌,属于定植于肠道中的一类有益菌。丁酸属于短链脂肪酸(short-chainfatty acid,SCFA)的一种,具有免疫调节功能,对炎症、肿瘤有抑制作用,同时也被认为是肠黏膜的主要能量来源34。在HBV感染中,梭状芽孢杆菌、瘤胃球菌目前已有学等产SCFA的细菌减少8 ,肠黏膜失去能量来源后,炎症反应加重,肠道屏障破坏,内毒素等细菌代谢产物更容易入血到
12、达肝脏。但是,有研究发现,在HBsAg阳性患者中,高谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,A LT)组患者的巨型球菌(另一种产 SCFA细菌)比ALT正常组更多,且其丰度与 ALT呈正相关35。此外,粪杆菌属、普氏菌属等细菌也可增强SCFA 活性和丁酸丰度31,在肝炎病毒感染控制中发挥积极作用。肠道菌群中的另一种有益菌一一双歧杆菌(属于放线菌门),其富含未甲基化的CpG DNAs,通过CpGDNA-TLR9 通路,影响宿主对HBV的免疫应答36 此外双歧杆菌还可以降低人体中血清内毒素浓度水平,加强肠道屏障功能,并调节局部和全身免疫功能37 4小结综上所述,肠道菌群与HB
13、V感染之间存在相互作用已得到初步证实,肠道菌群是HBV感染过程中不可忽视的一项因素。相较于正常人群,HBV感染患者的肠道菌群在结构和功能上都发生了改变,但肠476道菌群和HBV感染之间确切的分子作用机制、利用粪菌移植治疗HBV感染的可行性等,仍待进一步的实验研究和临床探索。参考文献1Schweitzer A,H o r n J,M i k o l a j c z y k RT,e t a l.Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitisB virus infection:a systematic review of data
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