α-亚麻酸对哮喘大鼠模型气道炎症和FGF23表达的影响.pdf
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1、论著-亚麻酸对哮喘大鼠模型气道炎症和F G F 2 3表达的影响*任引刚 张莹 白莉敏 高砚丽 祝松涛(空军军医大学第二附属医院老年医学科,陕西 西安 7 1 0 0 3 8)【摘要】目的 探讨-亚麻酸对哮喘大鼠模型气道炎症和成纤维细胞生长因子2 3(F G F 2 3)表达的影响。方法 选取5 0只S P F级雄性S D大鼠建立卵白蛋白(OVA)诱导的哮喘S D大鼠模型,将大鼠随机分为对照组、OVA组(哮喘模型大鼠)、OVA+4 0 m g/k g A L A组(采用4 0 m g/k g的-亚麻酸治疗哮喘模型大鼠)、OVA+8 0 m g/k g A L A组(采用8 0 m g/k g的
2、-亚麻酸治疗哮喘模型大鼠)和OVA+D e x组(采用0.2 5 m g/k g的地塞米松治疗哮喘模型大鼠),每组1 0只。各组大鼠均连续治疗处理7 d。通过HE染色评价肺组织形态。通过E L I S A法检测支气管肺泡灌洗液(B A L F)中干扰素-(I F N-)、白细胞介素(I L)-4、I L-1 7和I L-1 0的水平。采用自动生化分析仪检测各组大鼠血清总胆固醇(T C)、甘油三酯(T G)、低密度脂蛋白(L D L)和高密度脂蛋白(HD L)。通过免疫组化、W e s t e r n b l o t或q R T-P C R检测肺组织F G F 2 3、F G F R 4、K l
3、 o t h o、E-c a d h e r i n和-S MA的表达。结果 与OVA组相比,OVA+4 0 m g/k g A L A组、OVA+8 0 m g/k g A L A组和OVA+D e x组大鼠肺组织病变均明显减轻。与OVA组相比,OVA+4 0 m g/k g A L A组、OVA+8 0 m g/k g A L A组和OVA+D e x组大鼠B A L F中I F N-和I L-1 0的水平升高,而I L-4和I L-1 7降低(均P0.0 5)。与OVA组相比,OVA+4 0 m g/k g A L A组、OVA+8 0 m g/k g A L A组和OVA+D e x组
4、大鼠血清中T C、T G和L D L水平降低,而HD L升高(均P0.0 5)。与OVA组相比,OVA+4 0 m g/k g A L A组、OVA+8 0 m g/k g A L A组和OVA+D e x组大鼠肺组织E-c a d h e r i n的蛋白表达水平升高,而-S MA降低(均P0.0 5)。与OVA组相比,OVA+4 0 m g/k g A L A组、OVA+8 0 m g/k g A L A组和OVA+D e x组大鼠肺组织F G F 2 3和F G F R 4的mR NA和蛋白表达水平降低,而K l o t h o水平升高(均P0.0 5)。结论 -亚麻酸可抑制哮喘大鼠的气
5、道炎症和上皮-间充质转化、改善脂代谢,其机制可能是通过纠正T h 1/T h 2和T r e g/T h 1 7的失衡及调节F G F 2 3-K l o t h o-F G F R 4信号来实现的。【关键词】-亚麻酸;哮喘;气道炎症;上皮-间充质转化;脂代谢;F G F 2 3-K l o t h o-F G F R 4信号【中图分类号】R 5 6 2.2+5 【文献标志码】A D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1 1.2 0 2 3.1 0.0 0 3 基金项目:陕西省重点研发计划项目(2 0 1 9 S F-2 0 2)通讯作者:祝松涛,E-
6、m a i l:S o n g t a o 8 5 0 1 2 61 2 6.c o m引用本文:任引刚,张莹,白莉敏,等.-亚麻酸对哮喘大鼠模型气道炎症和F G F 2 3表达的影响J.西部医学,2 0 2 3,3 5(1 0):1 4 1 8-1 4 2 4,1 4 3 2.D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1 1.2 0 2 3.1 0.0 0 3E f f e c t s o f A l p h a-l i n o l e n i c a c i d o n a i r w a y i n f l a mm a t i o n a n d
7、f i b r o b l a s t g r o w t h f a c t o r 2 3 e x p r e s s i o n i n r a t m o d e l o f a s t h m aR E N Y i n g a n g,Z H A N G Y i n g,B A I L i m i n,G A O Y a n l i,Z H U S o n g t a o(D e p a r t m e n t o f G e r i a t r i c s,T h e S e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A i r
8、 F o r c e M e d i c a l U n i v e r s i t y,X i a n 7 1 0 0 3 8,C h i n a)【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T h i s s t u d y a i m e d t o r e v e a l t h e e f f e c t o f -l i n o l e n i c a c i d o n a i r w a y i n f l a mm a t i o n a n d f i b r o-b l a s t g r o w t h f a c t o r 2 3(F G
9、F 2 3)e x p r e s s i o n i n r a t s m o d e l o f a s t h m a.M e t h o d s I n t h i s s t u d y,a n o v a l b u m i n(OVA)-i n-d u c e d a s t h m a S D r a t m o d e l w a s e s t a b l i s h e d,a n d t h e r a t s w e r e r a n d o m l y d i v i d e d i n t o 5 g r o u p s(n=1 0):c o n t r o
10、l g r o u p,OVA g r o u p(a s t h m a m o d e l r a t s),OVA+4 0 m g/k g A L A g r o u p(a s t h m a t i c m o d e l r a t s t r e a t e d w i t h 4 0 m g/k g -l i n o l e-n i c a c i d),OVA+8 0 m g/k g A L A g r o u p(a s t h m a t i c m o d e l r a t s t r e a t e d w i t h 8 0 m g/k g -l i n o l
11、e n i c a c i d)a n d OVA+D e x g r o u p(a s t h m a t i c m o d e l r a t s t r e a t e d w i t h 0.2 5 m g/k g d e x a m e t h a s o n e).T h e r a t s w e r e t r e a t e d c o n t i n u o u s l y f o r 7 d a y s.L u n g t i s s u e m o r p h o l o g y w a s e v a l u a t e d b y HE s t a i n i
12、n g.T h e l e v e l s o f i n t e r f e r o n-(I F N-),i n t e r l e u k i n(I L)-4,I L-1 7 a n d I L-1 0 i n b r o n c h o a l v e o l a r l a v a g e f l u i d(B A L F)w e r e d e t e c t e d b y E L I S A.S e r u m t o t a l c h o l e s t e r o l(T C),t r i g l y c e r i d e 8141西部医学 2 0 2 3年1 0月
13、 第3 5卷第1 0期 M e d J W e s t C h i n a,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.1 0(T G),l o w-d e n s i t y l i p o p r o t e i n(L D L)a n d h i g h-d e n s i t y l i p o p r o t e i n(HD L)w e r e d e t e c t e d b y a u t o m a t i c b i o c h e m i c a l a n a l y-z e r.T h e e x p r e s s i o n s o
14、f F G F 2 3,F G F R 4,K l o t h o,E-c a d h e r i n a n d -S MA i n l u n g t i s s u e w e r e d e t e c t e d b y i mm u n o h i s t o-c h e m i s t r y,W e s t e r n b l o t o r q R T-P C R.R e s u l t s C o m p a r e d w i t h OVA g r o u p,OVA+4 0 m g/k g A L A g r o u p,OVA+8 0 m g/k g A L A g
15、 r o u p a n d OVA+D e x g r o u p r a t s h a d s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d l u n g l e s i o n s.C o m p a r e d w i t h OVA g r o u p,t h e l e v e l s o f I F N-a n d I L-1 0 i n t h e B A L F o f OVA+4 0 m g/k g A L A g r o u p,OVA+8 0 m g/k g A L A g r o u p a n d OVA+D e x g r o u
16、 p w e r e i n c r e a s e d,w h i l e t h e l e v e l s o f I L-4 a n d I L-1 7 d e c r e a s e d(P0.0 5).C o m p a r e d w i t h OVA g r o u p,t h e s e r u m l e v e l s o f T C,T G a n d L D L i n OVA+4 0 m g/k g A L A g r o u p,OVA+8 0 m g/k g A L A g r o u p a n d OVA+D e x g r o u p w e r e d
17、 e c r e a s e d,w h i l e HD L w a s i n c r e a s e d(P0.0 5).C o m p a r e d w i t h OVA g r o u p,t h e p r o t e i n e x p r e s s i o n l e v e l o f E-c a d h e r i n i n t h e l u n g t i s s u e o f OVA+4 0 m g/k g A L A g r o u p,OVA+8 0 m g/k g A L A g r o u p a n d OVA+D e x g r o u p i
18、n c r e a s e d,w h i l e -S MA d e c r e a s e d(P 0.0 5).C o m p a r e d w i t h OVA g r o u p,t h e mR NA a n d p r o t e i n e x p r e s s i o n l e v e l s o f F G F 2 3 a n d F G-F R 4 i n t h e l u n g t i s s u e o f OVA+4 0 m g/k g A L A g r o u p,OVA+8 0 m g/k g A L A g r o u p a n d OVA+D
19、 e x g r o u p w e r e d e-c r e a s e d,w h i l e K l o t h o l e v e l w a s i n c r e a s e d(P0.0 5).C o n c l u s i o n A l p h a-l i n o l e n i c a c i d c a n i n h i b i t a i r w a y i n f l a mm a t i o n a n d e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n a n d i m p r o
20、v e l i p i d m e t a b o l i s m i n a s t h m a t i c r a t s,a n d t h e m e c h a n i s m m a y b e a-c h i e v e d b y c o r r e c t i n g t h e i m b a l a n c e o f T h 1/T h 2 a n d T r e g/T h 1 7 a n d r e g u l a t i n g F G F 2 3-K l o t h o-F G F R 4 s i g n a l i n g.【K e y w o r d s】A
21、 l p h a-l i n o l e n i c a c i d;A s t h m a;A i r w a y i n f l a mm a t i o n;E p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n;L i p i d m e-t a b o l i s m;F G F 2 3-K l o t h o-F G F R 4 s i g n a l i n g 哮喘的特点是呼吸道症状和气流受限,其发病机制通常与气道炎症和气道重塑相关1-2。虽然短效2-受体激动剂、皮质类固醇等药物可以较好地控制哮喘,但是仍有许多
22、的哮喘患者对常用药物无反应,气道功能无法改善。此外,长期使用这些药物会导致如口咽部疼痛、口疮、牙齿问题、体重异常或精神问题等各种副作用3。脂质代谢在哮喘的各种细胞功能调节中起着至关重要的作用,脂质代谢紊乱可引起多种炎症细胞因子的产生并促进哮喘的发生4。因此,控制哮喘中脂质代谢的异常可能是治疗哮喘的重要方向之一4。-亚麻酸(A l p h a-l i n o l e n i c a c i d,A L A)是一种-3多不饱和脂肪酸,也是一种人体不能合成的必需脂肪酸。-亚麻酸具有降压、降血脂、抗炎、改善脂质代谢等功能5。有研究6报道,-亚麻酸具有抑制炎症和氧化应激的作用,是治疗支气管哮喘等气道炎症
23、性疾病的潜在候选药物,但具体的作用机制尚不明确。成纤维细胞生长因子2 3(F i b r o b l a s t g r o w t h f a c-t o r s 2 3,F G F 2 3)是一种重要的骨源性调磷激素,其主要受 体 为 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 受 体(F i b r o b l a s t g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r s,F G F R)/K l o t h o复 合 物7。F G F 2 3具有调控机体胆汁酸平衡、维持全身稳态等作用。另外,F G F 2 3在糖脂代谢中具有重要作用,代谢综合征患者血清F G
24、F 2 3水平更高,且与甘油三酯呈正相关,与高密度脂蛋白、胆固醇和载脂蛋白A呈负相关8。本研究假设-亚麻酸可能通过改善脂代谢引起的炎症和氧化应激来抑制哮喘。F G F 2 3是一种与调节炎症和脂代谢的生长因子8-9,K l o t h o(F G F 2 3的共同受体)基因敲除的慢性阻塞性肺疾病(C h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e,C O P D)模型小鼠气道炎症加剧,F G F R 4表达增加9。本研究探讨-亚麻酸对哮喘动物模型的治疗作用和F G F 2 3表达的影响,现将结果报告如下。1 材
25、料与方法1.1 实验材料 卵白蛋白(O v a l b u m i n,OVA)购自美国S i g m a A l d r i c h公司;地塞米松磷酸钠注射液购自郑州卓峰制药有限公司;干扰素-(I F N-)、白细胞介素(I L)-4、I L-1 7和I L-1 0 E L I S A试剂盒购自武汉菲恩生物科技有限公司;HE染色和M a s s o n三色染色试剂、R I P A购自北京索莱宝科技有限公司;免疫组化及W e s t e r n b l o t中所用的一抗及二抗均购自英国A b c a m公司;B C A蛋白质测定试剂盒、T R I z o l试剂购自碧云天生物技术研究所;MM
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