FAERS数据库建设与应用启示.pdf
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1、2023 年 9 月 5 日 第 32 卷第 17 期Vol.32,No.17,September 5,2023China Pharmaceuticals药业专论Monograph on Pharmaceutical Industry中图分类号:R95文献标志码:A文章编号:1006-4931(2023)17-0001-04doi:10.3969/j.issn.1006-4931.2023.17.001药物警戒活动贯穿药品的全生命周期,包括研发、生产、销售、使用、监管等阶段,上市后监测到的电子健康数据已成为药品监管新模式的一个关键要素1。国外的药品不良反应(ADR)自发呈报数据库有世界卫生组织
2、(WHO)个案安全性病例报告数据库(VigiBase)、美国食品和药物管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)、欧洲药品管理局不良反应数据库(EudraVigilance)等2。本研究中分析了FAERS数据库的数据来源、建设结构、应用及优缺点,为我国药物警戒相关工作提供参考。现报道如下。1数据库管理机构FDA药物审评与研究中心(CDER)下设的监测与流行病学办公室(OSE)在药物的整个生命周期内使用各种工具和规则来监测和评估美国消费者所用药物的安全性,同时负责所有上市药品和治疗性生物制品上市后的安全性监测,每年评价FDA安全性信息和不良事件报告系统(MedWatch)不良事件报告超过20
3、0万份。其中,药物警戒和流行病学办公室(OPE)的安全评估人员和卫生官员负责检测药物安全信号及评估所有上市药品和治疗性生物制品的安全问题,通过各种监测工具(不良事件报告数据库、已发表的科学文献及产品的临床前、临床的药物知识)提供科学和临床方面的评价,从而为上市后产品的安全使用提出多种监管和沟通措施;流行病学部使用“哨点”系统进行主动监测,开展流行病学研究,并审查因上市后要求(PMRs)和上市后承诺要求(PMCs)制造商提供的药物安全相关流行病学研究方案和研究报告。2FAERS 数据库的发展2.1特点与适用性美国的不良事件数据库根据监测模式分为2种,一种是根据企业强制报告(95%)和 MedWa
4、tch(5%)生成的FAERS数据库,一种是基于主动监测模式的分布式数据库。FAERS数据库涵盖了美国所有上市后的药品和治*基金项目:广东省基础与应用基础研究基金自然科学基金项目 2023A1515011495;广东省药品监督管理局科技创新项目2021ZDB01,2021JDB01,2021TDB06,2022TDB16。第一作者:吴文宇,男,大学本科,主管药师,研究方向为药械不良事件与药物警戒,(电子信箱)。通信作者:肖霄,男,硕士,主管药师,研究方向为医药大数据与药物不良事件数据挖掘,(电子信箱)。FAERS 数据库建设与应用启示*吴文宇,唐碧雨,吴建茹,魏芬芳,李丽敏,肖霄(广东省深圳市
5、药物警戒和风险管理研究院,广东 深圳518024)摘要:目的为我国药物警戒相关数据库的建设提供参考。方法分析美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库的数据来源、建设结构、内容与应用,提出关于我国药物警戒相关数据库建设的思考。结果FAERS 数据库为季度数据,涵盖患者的基本信息和用药信息,需要用关系型数据库和标准化工具规整数据,常用的信号检测方法为多项伽马-泊松分布缩减算法(MGPS)。结论需不断完善我国药物警戒工作相关法律法规,强化企业药品安全的主体责任,增设公众报告端口,扩大不良事件报告收集来源,提高全民安全用药意识。关键词:美国食品和药物管理局不良事件报告系统;药品不良事件
6、;多项伽马-泊松分布缩减算法Implications from the Construction and Application of the FAERS DatabaseWU Wenyu,TANG Biyu,WU Jianru,WEI Fenfang,LI Limin,XIAO Xiao(Shenzhen Institute of Pharmacovigilance and Risk Management,Shenzhen,Guangdong,China518024)AbstractAbstract:ObjectiveTo provide a reference for the constr
7、uction of pharmacovigilance-related databases.MethodsThe constructionstructure,content,and application of the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System(FAERS)database wereanalyzed,and the considerations for the construction of pharmacovigilance-related databases were proposed.Resul
8、tsThe FAERSdatabase is a quarterly data,covering the patients basic information and medication information.The data needs to be adjusted withrelational databases and standardized tools.The common signal detection method is Multi-Item Gamma Poisson Shrinker(MGPS).ConclusionIt is necessary to improve
9、relevant laws and regulations of Chinas pharmacovigilance work,strengthen the subjectresponsibility in drug safety of the marketing authorization holder(MAH),add public reporting ports,expand the collection sourcesof adverse event reports,and improve peoples awareness of drug safety.Key wordsKey wor
10、ds:FAERS;adverse drug events;MGPS12023 年 9 月 5 日 第 32 卷第 17 期Vol.32,No.17,September 5,2023China Pharmaceuticals疗性生物制品,涉及老人、儿童、孕妇和有其他合并疾病的患者,数据量较大且来源广泛,包括美国以外的数据,适合发生率极低的不良事件的研究挖掘,以及突发事件发生时辅助药物安全的研究。吕强等3利用FAERS数据库分析磷酸氯喹的安全性,结果表明,临床长期使用磷酸氯喹可致严重ADR,应谨慎用于有心脏和神经系统基础疾病的患者,着重关注磷酸氯喹用法用量及其心脏毒性。朱正怡等4利用FAERS数据
11、库分析托珠单抗的不良事件,结果表明,托珠单抗常见报告为药物无效、药物不耐受、疼痛、疲劳、皮疹等,临床应用时应重点关注肺纤维化、间质性肺疾病、胰腺毒性、脱髓鞘病变等药品说明书未提及的ADR。但FAERS数据库不适用于发生率较高的不良事件的挖掘研究,也不能排除原有疾病及其恶化对不良事件的影响。同时,由于其数据来源的特殊性,也无法计算发生率,无法进行同一类药物间药效及ADR严重程度的比较等。2.2发展历程FAERS数据库的发展历经2个阶段。第一阶段,称作Adverse Event Reporting System(AERS),包括1968年至2012年第3季度的数据。20世纪60年代“反应停”事件后
12、,许多国家引入了药物警戒(phamacovigilance)系统对上市后药品进行监测。FDA药物不良事件报告系统(AERS)数据库主要用于发现在临床试验阶段由于出现频次低而未被识别的罕见严重不良事件,或新的不良事件,即安全性信号5。第二阶段,更名为FAERS,并于2012年9月10日起开始运行。FAERS是FDA用于发现上市后产品相关的新安全问题等的工具,如发现产品潜在安全问题,则使用其他大型数据库(如“哨点”系统数据库)进行进一步评估。3FAERS 数据库的应用3.1数据库在线查询方法FAERS公众数据面板(FAERS Public Dashboard)是一种基于网络的高度交互式的工具,允许
13、以用户友好的方式查询FAERS的数据,并以可视化的形式呈现,亦可下载。该工具的目的是扩大公众对FAERS数据的访问,以搜索与制药行业、医疗保健提供者和消费者向FDA报告的人类不良事件相关的信息。公众数据面板的检索结果包括怀疑药物、合并用药、不良事件名称、不良事件是否严重、患者年龄和性别、报告来源6个字段,但药物用量、患者病史和不良事件描述字段无法获取6。获取的检索结果可按报告类别、上报人、上报地区、报告是否严重、年龄分组和性别分别进行可视化展示。此外,检索页面还可按产品名称(通用名、商品名和品牌名)和不良事件名称检索,每种检索方式最多可添加5个检索条件,可按FDA报告接收年份、所选不良事件名称
14、、产品名称(通用名、商品名和品牌名)、年龄分组、性别、上报人分类。在“Listing of Cases”中可根据左侧字段对检索结果进行筛选预览或导出,但在线预览检索或导出数据量均不可超出100 000条,否则不可预览或导出。公众数据面板向社会开放FAERS数据,在推动药物警戒工作发展和相关概念普及公众的同时,也对患者的依从性产生了影响。开放的不良事件数据可能会导致概率忽略现象发生,即一个人关注结果的严重性而不是结果的可能性,在看到严重不良事件和死亡报告后,患者可能会决定不服药,或尝试用非药物治疗或草药和膳食补充剂来替代药物6,对医护人员的患者教育工作提出了挑战。3.2数据库结构、使用和常用风险
15、信号检测方法FAERS数据库为季度数据压缩文件,其中包括季度数据和说明文件,数据格式分为纯文本格式(XML)和美国信息交换标准代码(ASCII)编码的文本格式,每种格式均分成7个.txt文件,分别是患者的人口统计学信息及管理信息(DEMOyyQq,其中,“yy”为年份,“Q”为季度英文单词的首字母 Q,“q”为该年第几个季度,如DEMO19Q3),药品/生物制品信息(DRUGyyQq),不良事件/用药错误信息 REACyyQq,国际医学用语词典(MedDRA)编码,不良事件转归(OUTCyyQq),报告来源(RPSRyyQq),药品/生物制品开始使用和结束使用时间(THERyyQq),药品/生
16、物制品的适应证(可理解为原患疾病,INDIyyQq/MedDRA编码)。FAERS季度数据的完整应用包括数据清洗和风险信号检测两部分。数据清洗需使用关系型数据库和标准化工具,具体步骤:1)应用关系型数据库(如MySQL)和药品名称标准化工具MedEx7对数据进行置重和标准化,将所有季度的人口统计学信息及管理信息(即所有季度的 DEMO)文件合并后根据文件中字段 CaseID和CaseVersion置重,即提取每个案例的最新信息作为待处理数据;2)根据字段PrimaryID和药品/生物制品信息(即DRUG)文件映射,映射完毕后用MedEx进行药品名称标准化(因为有部分季度数据是公众通过MedWa
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