IL-9在寄生虫感染免疫中的研究进展.pdf
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1、 ,()中 国 人 兽 共 患 病 学 报C h i n e s eJ o u r n a l o fZ o o n o s e sD O I:/j i s s n 综述I L 在寄生虫感染免疫中的研究进展安梦婷,朱玥洁,于明凯,丁剑冰国家自然科学基金(N o )通讯作者:丁剑冰,E m a i l:d j b i n g c o m;O R C I D:作者单位:新疆医科大学基础医学院,乌鲁木齐 ;新疆医科大学第一附属医院,乌鲁木齐 摘要:寄生虫是一类广泛存在于人类和动物体内的有机体,它们寄生于宿主体内并依赖宿主体提供的营养为生.寄生虫感染往往会导致宿主免疫系统的激活,其中以T h 型免疫为
2、主,宿主通过释放多种T h 型细胞因子促进寄生虫的排出.I L (I n t e r l e u k i n )作为一种重要的T h 型细胞因子,可由多种免疫细胞分泌,包括C D T细胞、C D T细胞、B细胞、NK细胞、型固有淋巴细胞(t y p e i n n a t e l y m p h o i dc e l l,I L C)、肥大细胞(M a s tc e l l s,MC s)、T细胞等,越来越多的证据表明T h、I L C 细胞是I L 的主要生产者.本文就I L 的主要细胞来源、免疫学功能以及其在寄生虫感染免疫中的研究进展做简要综述.关键词:T h 细胞;I L ;型固有淋巴细
3、胞;寄生虫感染中图分类号:R 文献标识码:A文章编号:()R e s e a r c hp r o g r e s s i nI L i np a r a s i t e i n f e c t i o ni mm u n i t yAN M e n g t i n g,Z HUY u e j i e,YU M i n g k a i,D I NGJ i a n b i n g(X i n j i a n gM e d i c a lU n i v e r s i t y,C o l l a g eo fB a s i cM e d i c i n e,U r u m q i ,C h i n
4、 a;T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l,X i n j i a n gM e d i c a lU n i v e r s i t y,U r u m q i ,C h i n a)A b s t r a c t:Av a r i e t yo f i mm u n ec e l l ss e c r e t et h ec y t o k i n eI L ,i n c l u d i n gC D Tc e l l s,C D Tc e l l s,Bc e l l s,NKc e l l s,t y p e I I i n
5、n a t e l y m p h o c y t e s,m a s t c e l l sa n d Tc e l l s T h a n dI L C a r ek n o w nt ob et h em a i np r o d u c e r so f I L T h i sa r t i c l eb r i e f l yr e v i e w s t h em a i nc e l l s o u r c e sa n d i mm u n o l o g i c a l f u n c t i o n so f I L i np a r a s i t i c i n f e
6、 c t i o n i mm u n i t y,a n dd i s c u s s e sr e c e n tr e s e a r c hp r o g r e s s i nt h i sa r e a K e y w o r d s:T h c e l l;i n t e r l e u k i n ;t y p e i n n a t e l y m p h o i dc e l l(I L C);h e l m i n t hi n f e c t i o nS u p p o r t e db yt h eN a t i o n a lN a t u r eS c i e
7、n c eF o u n d a t i o no fC h i n a(N o )C o r r e s p o n d i n ga u t h o r:D i n gJ i a n b i n g,Em a i l:d j b i n g c o m I L 是一种多来源、多功能的细胞因子,本质是相对分子质量为 的糖蛋白.I L 通过和I L 受体(I L R)结合发挥生物学效应,I L 能够作用于多种炎症反应细胞例如嗜酸粒细胞、中性粒细胞等以及相关组织细胞例如上皮细胞、杯状细胞等,具有不同的免疫功能.因此,其在感染性疾病中的作用及机制越来越受到关注.本文就I L 在寄生虫感染中的研究进
8、展做如下综述.I L I L 最初被称为P ,是一种单链糖蛋白,分子量在 k D a.最初发现I L 能够促进抗原非依赖性T h细胞的生长.与其他T细胞生长因子不同,I L 不会刺激细胞毒性T细胞的增殖.人和小鼠的I L 基因座在蛋白质水平上具有 的氨基酸同源性.有趣的是,小鼠I L 可以对人类细胞起作用,但人类I L 对小鼠细胞无活性.I L 受体复合物由细胞因子特异性I L 受体链(I L R)和 c链组成,因此I L 是常见 c受体家族的成员,其家族还包括I L 、I L 、I L 、I L 和I L 等.I L 与配体结合亚单位I L R 结合,形成I L R复合物,其经历构象变化以允
9、许酪氨酸蛋白激酶(J AK)和J AK 结合.磷酸化的J AK 和J AK 随后介导受体酪氨酸残基的磷酸化.反过来,酪氨酸残基的磷酸化诱导属于转录激活因子(S T AT)家族、胰岛素受体底物(I R S)和致分裂素激活蛋白(MA P)激酶途径的转录因子激活.S T AT家族包括S T AT、S T AT 和/或S T AT 的激活,对于I L 的抗凋亡和生长调节作用至关重要,而MA P激酶途径有助于细胞中I L 信号的传递.I L 的主要细胞来源及免疫学功能I L 可由多种免疫细胞产生,包括C D T细胞、C D T细 胞、B细 胞、NK细 胞、I L C、MC s、T细胞和粒细胞.近年来,越
10、来越多的证据表明T h、I L C 是I L 的主要生产者.T h 细胞是一种专门分泌I L 的T细胞亚群.T h 细胞最初被认为是C D T细胞在转化生长因子(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r,T G F)和I L 存在的情况下分化而来,T G F 诱导P U的表达(P U是E 转录因子家族的一 员),I L 触 发S T AT 途径,诱导干扰 素调节因子(i n t e r f e r o nr e g u l a t o r yf a c t o r,I R F)转录因子的表达.P U和I R F 共同促进T h 极化.T h 细
11、胞的I L 分泌能力不会持续很长时间,由于S T AT 途径的激活,这些细胞在不断分化过程中会逐渐失去产生I L 的能力.值得注意的是,用维甲酸、干扰素(I n t e r f e r o n ,I F N )或I L 治疗能够抑制T h 细胞产生I L .最近,报道了一种替代途径,其中I L I L 可通过核转录因子 B(n u c l e a r f a c t o rk a p p aB,N F B)信号传导使T h 从幼稚T细胞极化,并诱导I L 和I L 的表达,其水平与经典途径相当.此外,肿 瘤 坏 死 因 子 受 体(g l u c o c o r t i c o i d i n
12、 d u c e dt u m o rn e c r o s i sf a c t o rr e c e p t o r,G I T R)的激动性抗体以I L 依赖的方式通过肿瘤坏死因子受体相关因子(t u m o rn e c r o s i sf a c t o rr e c e p t o r a s s o c i a t e df a c t o r,T R A F)和N F B途径增强T h 细胞的分化.固有淋巴细胞(i n n a t e l y m p h o i dc e l l s,I L C)是一种异质性淋巴细胞群体,缺乏抗原特异性B或T细胞受体.根据转录因子和细胞因子的
13、表达谱,I L C可分为类:I L C、I L C 和I L C.I L C是组织驻留细胞,它们在免疫反应早期发挥作用.其中I L C,已被证明是I L 的重要生产者.I L C 是近来发现的免疫细胞亚群,I L C 的特征是其主要表达T h 型细胞因子,包括I L 、I L 、I L 和I L ,在调节寄生虫感染免疫中发挥重要作用.在小鼠中,I L C 产生的I L 明显增加.然而,静息状态下的I L C 并不表达I L ,当用I L 治疗或用高迁移率 族 蛋 白B(h i g h m o b i l i t y g r o u p b o x,HMG B)、木瓜蛋白酶或胸腺基质淋巴细胞生成
14、素(t h y m i cs t r o m a l l y m p h o p o i e t i n,T S L P)I L 中的任何一种进行长时间刺激后才开始产生I L .激活的I L C 产 生I L 还 需 要 转 录 因 子I R F.I R F 缺陷的I L C 细胞不表达I L R,而且也不产生下游细胞因子I L 和I L .静息状态和激活的I L C 都表达高水平的I L R,I L 对快速激活效应I L C 十分重要,I L 的自分泌或旁分泌信号可能在I L C 的自身维持和扩展中起着至关重要的作用.另外,I L 通过上调生存因子B C L,在保护I L C 免受凋亡、细胞
15、死亡等方面发挥直接作用.I L 还通过诱导肥大细胞中I L 的表达间接促进I L I L C 的扩增.I L 可以对适应性和天然免疫细胞发挥各种作用.这些作用包括刺激T h 细胞的分化和增殖,促进T r e g细胞的免疫抑制功能,增强T c细胞的细胞毒性诱导肥大细胞的激活和积聚,激活和维持I L C,激活D C以产生型反应,促进NK T细胞的过敏性炎症,调节记忆B细胞的发育.另外,I L 在维持T h、T h 和T r e g的平衡方面也发挥着重要作用.T h 衍生的I L 和T r e g衍生的I L 参与T h 的分化.I L 在T h 、NK T、MC、I L C 和记忆B细胞中也有显著
16、的自分泌作用.总之,I L 的生产者和免疫靶点之间相互作用,产生细胞因子网络并调节免疫细胞活动.I L 与寄生虫感染寄生虫是一种寄生在其它动物或植物体内或体表的有机体,通过从宿主取得养分维持生活,对宿主有害.宿主与寄生虫长期的相互作用过程中形成了复杂的免疫机制:宿主一方面为寄生虫的发育提供微环境,另一方面通过复杂的细胞分子信号控制感染并驱逐寄生虫,由此形成了宿主的特殊防御机制.寄生虫通过分泌和代谢的特殊产物改变宿主微环境,使之在不杀死宿主的情况下成熟繁殖,这是寄生虫的免疫逃逸机制.寄生虫感染宿主后,机体通过迅速释放一系列警报素如I L 、I L 、T S L P、粘蛋白、抵抗素样分子(R E
17、LM)等,激活并启动T h 型免疫反应,产生I L 、I L 、I L 、I L 和I L 等T h 型细胞因子,促进杯状细胞分化、B细胞活化和促进寄生虫排出.因此,T h 型免疫反应在抗寄生虫感染过程中至关重要.在固有免疫细胞类型中,嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、交替激活的巨噬细胞、中 国 人 兽 共 患 病 学 报 ,()中性粒细胞以及最近的I L C s(型固有淋巴细胞)等能够增加T h 型细胞因子的产生并促进组织修复,在早期抗寄生虫免疫中极其重要.I L 与吸虫感染血吸虫血吸虫病是一种严重的寄生虫病,影响着 个国家的约亿人.大多数感染者表现为轻度胃肠道疾病,大概 会发展为肝脾血
18、吸虫病,其特征为严重的肝纤维化、脾肿大和门静脉高压.严重的肝纤维化和门静脉高压症是血吸虫病死亡的主要原因.血吸虫诱导的肝纤维化受复杂的细胞因子网络调节,C D 辅助性T(T h)细胞通过分泌多种细胞因子,在宿主体液免疫、抗寄生虫感染的细胞免疫和血吸虫病免疫病理中发挥着关键作用.F r a n c oK G S等 在研究血吸虫病晚期纤维化相关的免疫学标志物实验中发现,用曼氏血吸虫抗原刺激患者外周血单个核细胞,结果表明,晚期肝纤维化患者中T h 细胞及其产生的I L 占优势,并且I L 水平与纤维化严重程度呈正相关,与脾脏肿大程度、门静脉直径和门静脉周围增厚之间也存在相关性,表明T h 细胞产生的
19、I L 在晚期血吸虫病患者中发挥重要作用.P i n t oME S等 在日本血吸虫感染小鼠模型中证实,T h 细胞比例增多,I L 水平升高,T h 和I L 随小鼠感染时间的动态变化与肝肉芽肿性炎症的发展趋势同步,表明T h 细胞可能是血吸虫病发病机制中的一个新的细胞亚群.L iL等 在日本血吸虫感染小鼠模型中也得到同样的结论,另外,该实验还证实,I L 中和抗体可明显降低小鼠血清中纤维化相关因子P C I I I的水平,提示I L 可通过促进日本血吸虫感染过程中P C I I I的合成和积累而影响肝纤维化.Z h a nT等 研究探讨I L 在血吸虫病中的作用.体内研究发现,I L 的中
20、和可减少肝脏肉芽肿性炎症和寄生虫卵周围的胶原沉积.体外用I L 处理原代肝星状细胞实验发现,I L 通过上调 平滑肌肌动蛋白(s m o o t hm u s c l ea c t i n,S MA)、I型胶原和I I I型胶原发挥促纤维化作用.此外,作者还发现,在感染日本血吸虫的小鼠中I L 比I L 出现得更快、水平更高.推测I L 可能在早期血吸虫病肝纤维化的调节中发挥作用.综上所述,T h 细胞及其产生的I L 参与了日本血吸虫感染诱导的肝损伤和肝纤维化的进程.I L 与线虫感染旋毛虫旋毛虫是一种常见的人体寄生虫,人体主要通过生食含旋毛虫幼虫的猪肉感染.这些幼虫在肠道定植并发育为成虫,
21、交配后产生幼虫,幼虫随血流散布至全身.最初,G r e n c i sR K等 研究发现,在种不同的小鼠品系中,感染小鼠肠系膜淋巴结分离的细胞中,抗原和丝裂原诱导后分泌的I L 与旋毛虫排出有关,因此推测I L 在驱逐旋毛虫中发挥作用.R e n a u l dJ C等 在旋毛虫实验中发现,I L 的过表达促进了肥大细胞增多、上皮细胞通透性增强,在宿主保护性免疫方面具有重要作用.A n g k a s e k w i n a iP等 在研究I L 在旋毛虫感染中的作用时发现,宿主感染旋毛虫早期,肠道I L 表达增加,并认为T h 细胞产生的I L 在抗旋 毛 虫 感 染 中 有 重 要 作 用
22、.A n g k a s e k w i n a iP等 进一步研究了I L C 细胞在旋毛虫感染中的作用,研究结果证实,感染早期I L C 细胞比例增多,在富集的I L C 细胞实验中发现I L 水平升高,证明I L C 是I L 的重要生产者.缺乏I L 受体信号会抑制T h 和T h 免疫反应,导致旋毛虫感染期间肠道杯状细胞、上皮细胞和肥大细胞的功能减弱,而I L 诱导的I L C 和适应性T h 和T h 细胞可能协同介导针对旋毛虫感染的有效免疫应答,这对于虫体的排出至关重要.粪类圆线虫粪类圆线虫是一种常见的肠道寄生虫,影响全球约 万至亿人.其特点是生命周期复杂,包括自由生活期和寄生期
23、,临床表现从无症状感染到多器官衰竭不等.在免疫功能低下的个体中容易引起播散性疾病和死亡.A n u r a d h aR等 在感染粪类圆线虫患者体内发现T h 细胞比例增加,I L 水平升高.体外种粪类圆线虫抗原刺激细胞实验结果显示,T h 细胞及其产生的I L 水平进一步升高,I L 和T G F 是维持T h 增殖的关键因子,抗蠕虫药物治疗导致T h 细胞比例显著降低,推测持续的慢性感染是T h 维持的主要驱动因素.R e i t zM等 在鼠类圆线虫模型中发现,I L R缺陷小鼠小肠内寄生虫负荷增加,感染时间延长,肠道I L 的水平明显降低,肥大细胞激活延迟.认为I L 是一种局部效应细
24、胞因子,推测I L 介导的信号传导对于粘膜肥大细胞的早期激活、肠道I L 的早期诱导和蠕虫的有效排出至关重要.M e i n e r sJ等 最新的研究进一步证实了R e i t zM等的实验结果,并且强调了I L I L C I L 肥大细胞轴在启动对组织移行性寄生虫的型免疫反应中的重要性.他们认为鼠类圆线虫感染期间诱导I L 的释放,I L 激活I L C 产生I L,进一步促进I L C 的增殖活化,I L 激活粘膜肥大细胞脱颗粒,促进肠道免疫.另外,该研究还证实,I L 介导的寄生虫排出独立于适应性免疫反期安梦婷,等:I L 在寄生虫感染免疫中的研究进展应,主要是依赖于I L 、固有淋
25、巴细胞和肥大细胞介导的固有免疫.巴西日圆线虫巴西日圆线虫是一种鼠类寄生虫,常用于实验室建立小鼠感染寄生虫模型.其幼虫能够穿透宿主的皮肤,随血液循环到达肺组织并发育成熟,最终寄生在肠道.因此,巴西日圆线虫感染模型常常用作肺部炎症性损伤和肠道寄生虫感染的免疫学研究.L i c o n a L i m nP等 使用I L 荧光标记小鼠证明,巴西日圆线虫感染早期产生的 高 水 平I L ,其 主 要 来 源 是T h 细 胞 和I L C 细胞.T h 细胞过继转移实验又进一步证实,T h 细胞促进了嗜碱性粒细胞和肥大细胞的增殖,在蠕虫的快速排出过程中发挥重要作用.T u r n e rJ E等 在巴
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