IL-33在哮喘合并间歇性缺氧发病过程中的作用.pdf
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1、基金项目:新疆维吾尔自治区自然科学基金项目(2 0 1 9 D 0 1 C 1 8 7)作者简介:张 艳(1 9 9 6-),女,在读硕士,研究方向:呼吸系统疾病的发生机制。通信作者:马小娟,女,博士,副教授,硕士生导师,研究方向:呼吸系统疾病的发生机制,E-m a i l:x i a o j u a n m a 1 1 0 9 1 31 2 6.c o m。本文引用:张 艳,姚巧玲,宋海辰,等.I L-3 3在哮喘合并间歇性缺氧发病过程中的作用J.新疆医科大学学报,2 0 2 3,4 6(1 0):1 2 7 8-1 2 8 4.d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0
2、 0 9-5 5 5 1.2 0 2 3.1 0.0 0 3I L-3 3在哮喘合并间歇性缺氧发病过程中的作用张 艳1,2,姚巧玲3,宋海辰4,于文燕1,孙 湛1,马小娟1(1新疆医科大学基础医学院病理生理学教研室,2新疆地方病分子生物学重点实验室,3新疆医科大学基础医学院生理学教研室,乌鲁木齐 8 3 0 0 1 7;4新疆医科大学第一附属医院儿内一科,乌鲁木齐 8 3 0 0 5 4)摘要:目的 探讨白介素-3 3(I n t e r l e u k i n-3 3,I L-3 3)在哮喘合并间歇性缺氧发病过程中的作用。方法 3 2只雌性C 5 7 B L/6 J小鼠随机分为对照组(N S
3、-R A组),间歇性缺氧组(N S-I H组),哮喘组(OVA-R A组)和哮喘合并间歇性缺氧组(OVA-I H组),采用q R T-P C R以及W e s t e r n B l o t测定各组小鼠肺组织中I L-3 3和血管内皮生长因子(V E G F)的表达,通过E L I S A法测定肺组织中炎症因子I L-3 3、白介素-6(I L-6)和肿瘤坏死因子-(T N F-)水平,采用HE染色、M a s s o n染色分析小鼠肺组织病理变化以及胶原沉积情况。结果 与N S-R A组相比,其余3组小鼠肺组织中I L-3 3与V E G F mR NA和蛋白表达均增加,其中OVA-I H组
4、增加最显著,差异有统计学意义(P0.0 0 1)。与N S-R A组相比,其余3组小鼠肺组织中I L-3 3和I L-6水平升高,其中OVA-I H组升高最明显(P0.0 10.0 5);与N S-I H组相比,OVA-I H组小鼠肺组织中T N F-水平升高且差异有统计学意义(P0.0 5)。小鼠肺组织中I L-3 3和T N F-(r=0.5 7 6 0,P0.0 1)、I L-3 3和I L-6(r=0.7 6 5 3,P0.0 0 0 1)均呈中度正相关。除N S-R A组外,其余3组小鼠气道增厚,支气管壁结构受损,血管壁增厚,支气管以及血管周围有大量炎性细胞浸润和蓄积。与N S-R
5、A组相比,其余3组气道黏膜中的胶原纤维表达增加,并有明显的蓝色胶原沉积。结论 I L-3 3可能参与了哮喘合并间歇性缺氧的发病过程,考虑与I L-3 3和炎症因子协同作用并导致V E G F的表达增加有关。关键词:I L-3 3;炎症;V E G F;哮喘;间歇性缺氧中图分类号:R 5 6 2.2 文献标识码:A 文章编号:1 0 0 9-5 5 5 1(2 0 2 3)1 0-1 2 7 8-0 7d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 5 1.2 0 2 3.1 0.0 0 3T h e r o l e o f I L-3 3 i n p a t h
6、 o g e n e s i s o f a s t h m a c o m p l i c a t e d w i t h i n t e r m i t t e n t h y p o x i aZ H A N G Y a n1,2,Y A O Q i a o l i n g3,S O N G H a i c h e n4,Y U W e n y a n1,S U N Z h a n1,MA X i a o j u a n1(1D e p a r t m e n t o f P a t h o p h y s i o l o g y,S c h o o l o f B a s i c M
7、e d i c a l S c i e n c e s,X i n j i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,2X i n j i a n g K e y L a b o r a t o r y o f M o l e c u l a r B i o l o g y f o r E n d e m i c D i s e a s e s,3D e p a r t m e n t o f P h y s i o l o g y,S c h o o l o f B a s i c M e d i c a l S c i e n c e s,X i n
8、j i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,U r u m q i 8 3 0 0 1 7,C h i n a;4F i r s t D e p a r t m e n t o f I n t e r n a l P e d i a t r i c s,t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f X i n j i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,U r u m q i 8 3 0 0 5 4,C h i n a)A b s t r a
9、 c t:O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e r o l e o f I n t e r l e u k i n-3 3(I L-3 3)i n t h e p a t h o g e n e s i s o f a s t h m a c o m-p l i c a t e d w i t h i n t e r m i t t e n t h y p o x i a.M e t h o d s 3 2 f e m a l e C 5 7 B L/6 J m i c e w e r e r a n d o m l y d i v
10、 i d e d i n t o a c o n-t r o l g r o u p(N S-R A),i n t e r m i t t e n t h y p o x i a g r o u p(N S-I H),a s t h m a g r o u p(OVA-R A)a n d a s t h m a c o m-b i n e d w i t h i n t e r m i t t e n t h y p o x i a g r o u p(OVA-I H).q R T-P C R a n d W e s t e r n B l o t w e r e u s e d t o d
11、e t e r m i n e t h e e x p r e s s i o n o f I L-3 3 a n d V E G F i n t h e l u n g t i s s u e s o f m i c e i n e a c h g r o u p.T h e l e v e l s o f i n f l a mm a t o r y f a c t o r s I L-3 3,i n t e r l e u k i n-6(I L-6),a n d t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-(T N F-)i n l u n g t i
12、s s u e s w e r e d e t e r m i n e d 第4 6卷 第1 0期新 疆 医 科 大 学 学 报V o l.4 6 N o.1 0 2 0 2 3年1 0月J o u r n a l o f X i n j i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t yO c t.2 0 2 3 b y E L I S A,a n d t h e p a t h o l o g i c a l c h a n g e s a n d c o l l a g e n d e p o s i t i o n o f l u n g t i s s
13、 u e s w e r e a n a l y z e d b y HE a n d M a s s o n s t a i n i n g.R e s u l t s C o m p a r e d w i t h t h e N S-R A g r o u p,t h e e x p r e s s i o n o f I L-3 3 a n d V E G F mR NA a n d p r o t e i n i n t h e l u n g t i s s u e s o f t h e o t h e r 3 g r o u p s o f m i c e w e r e i
14、n c r e a s e d,w i t h t h e OVA-I H g r o u p s h o w i n g t h e m o s t s i g n i f i c a n t i n c r e a s e,w i t h a s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e(P0.0 0 1).C o m p a r e d w i t h t h e N S-R A g r o u p,t h e l e v e l s o f I L-3 3 a n d I L-6 i n t h
15、e l u n g t i s s u e s o f t h e r e m a i n i n g 3 g r o u p s o f m i c e w e r e i n c r e a s e d,w i t h t h e OVA-I H g r o u p s h o w i n g t h e m o s t s i g n i f i c a n t i n c r e a s e(P0.0 10.0 5);C o m-p a r e d w i t h N S-I H g r o u p,t h e T N F-l e v e l s i n t h e l u n g t
16、 i s s u e s o f OVA-I H g r o u p m i c e w e r e s i g n i f i c a n t l y i n-c r e a s e d(P0.0 5).I L-3 3 a n d T N F-(r=0.5 7 6 0,P0.0 1),I L-3 3 a n d I L-6(r=0.7 6 5 3,P0.0 0 0 1)i n m o u s e l u n g t i s s u e s h o w e d m o d e r a t e p o s i t i v e c o r r e l a t i o n.E x c e p t f
17、 o r N S-R A g r o u p,t h e o t h e r 3 g r o u p s o f m i c e s h o w e d a i r w a y t h i c k e n i n g,b r o n c h i a l w a l l s t r u c t u r a l d a m a g e,v a s c u l a r w a l l t h i c k e n i n g,a n d a l a r g e n u m b e r o f i n f l a mm a t o r y c e l l i n f i l t r a t i o n
18、a n d a c c u m u l a t i o n a r o u n d t h e b r o n c h i a n d b l o o d v e s s e l s.C o m p a r e d w i t h N S-R A g r o u p,t h e e x p r e s s i o n o f c o l l a g e n f i b e r s i n t h e a i r w a y m u c o s a o f o t h e r 3 g r o u p s w e r e i n-c r e a s e d,a n d t h e r e w a
19、s s i g n i f i c a n t b l u e c o l l a g e n d e p o s i t i o n.C o n c l u s i o n I L-3 3 m a y b e i n v o l v e d i n t h e p a t h o g e n e s i s o f a s t h m a c o m b i n e d w i t h i n t e r m i t t e n t h y p o x i a,w h i c h m a y b e r e l a t e d t o t h e s y n e r g i s t i c
20、e f f e c t o f I L-3 3 a n d i n f l a mm a t o r y f a c t o r s a n d t h e i n c r e a s e o f V E G F e x p r e s s i o n.K e y w o r d s:I L-3 3;i n f l a mm a t i o n;V E G F;a s t h m a;i n t e r m i t t e n t h y p o x i a 哮喘(A s t h m a)是一种以可逆性气流受限、气道高反应性和气道炎症为特征的异质性疾病。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(O b s t
21、 r u c t i v e s l e e p a p n e a s y n-d r o m e,O S A S)以间歇性缺氧为标志,上呼吸道完全阻塞(呼吸暂停)或部分阻塞(低通气)反复发作是其主要特征。O S A S与心血管疾病、胰岛素抵抗、神经损伤和死亡率增加有关1。哮喘和O S A S有相似的合并症和潜在的病理生理学重叠。白介素-3 3(I n t e r l e u k i n-3 3,I L-3 3)属于白介素-1(I n t e r l e u k i n-1,I L-1)家族成员,是最新发现的一种与炎性疾病相关的促炎细胞因子,在调节机体血管生成以及炎症发生过程中具有重要作用2
22、。C a y r o l等3研究发现,I L-3 3与哮喘的关系密切,能够参与调节多种与 哮 喘 相 关 的 细 胞 及 细 胞 因 子。S o z e r等4研究发现O S A S组患者血浆I L-3 3表达明显高于对照组。P e r e z等5指出I L-3 3可以作为一种前炎性细胞因子,活化炎症细胞产生多种炎症因子。故I L-3 3作为警报蛋白间接增加I L-1、I L-6、C反应蛋白等炎症因子的表达,促进了慢性炎症性疾病的发展。因此认为,慢性炎症状态会增加组织 I L-3 3 的含量,而 I L-3 3 可能与持续的炎症信号协同作用,从而进一步促进炎症和组织损伤。此外,有报道表明I L
23、-3 3作为促进血管生成的因子,可促进皮肤肥大细胞和人角质形成细胞系H a C a T产生血管内皮生 长 因 子(V a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)6,而V E G F在血管生成过程中发挥着不可替代的作用,尤其是对于胚胎发育、伤口愈合和肿瘤生长过程中的新生血管生成7。目前关于哮喘合并O S A S相互关联的机制研究较少,且关于二者之间发病机制以及病理生理过程存在一定的争议。本研究用C 5 7 B L/6 J小鼠建立哮喘合并间歇性缺氧模型,通过研究小鼠肺组织I L-3 3、V E G F以及
24、代表性炎症因子(I L-6、T N F-)等指标的变化,探讨I L-3 3在哮喘合并间歇性缺氧发病过程中的作用。1 材料与方法1.1 动物 选取健康雌性C 5 7 B L/6 J小鼠3 2只,68周龄,体重1 82 0 g。以随机数字表法将小鼠分为对照组(N S-R A组)、间 歇 性 缺 氧 组(N S-I H组)、哮喘组(OVA-R A组)和哮喘合并间歇性缺氧组(OVA-I H组),每组各8只。小鼠由湖南省斯莱克景达有限公司提供,许可证号:S C X K(湘)2 0 1 9-0 0 0 4,本研究严格按照国际实验动物护理评估与认证协会指南中的建议进行。1.2 研究方法1.2.1 造模(1)
25、哮喘模型建立:将OVA-R A组和OVA-I H组小鼠分别于第1天和第1 5天腹腔注射0.2 m L/只致敏液,致敏液由0.1 m g卵清蛋白(OVA)+1 m g氢氧化铝配制而成;第2 2天雾化吸入1%OVA溶液,每次3 0 m i n,每周3次,连续8周。(2)间歇性缺氧模型建立:在第2 8天将N S-I H组和OVA-I H组小鼠暴露于间歇性缺氧(i n t e r m i t-t e n t h y p o x i a,I H)环境下。暴露于I H是通过气体控制输送系统进行的8,在I H控制舱内每分钟氧9721 第1 0期 张 艳,等:I L-3 3在哮喘合并间歇性缺氧发病过程中的作用
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