EPIYA基序与幽门螺杆菌感染相关胃病关系的研究进展.pdf
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1、700综述新医学 2023 年10 月第 54 卷第 10 期EPIYA 基序与幽门螺杆菌感染相关胃病关系的研究进展冯富娟 邵慧娟 江晶晶 于晓辉 郑晓凤 张久聪【摘要】幽门螺杆菌(Hp)是一种人类主要致病菌,人体在感染 Hp 后会引发慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等一系列胃肠道疾病。近年来,随着这些疾病的发病率升高,它们的病因及发病机制日益在世界范围内受到许多学者的关注。而 Hp 的毒力基因之一即细胞毒素相关基因 A(CagA)的致病机制也因此受到重视,谷氨酸-脯氨酸-异亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸组成的重复序列(EPIYA 基序)与 Hp 感染相关胃病也成为目前研究的热点。该文就 EPIYA 基序与
2、Hp 感染相关胃病的关系作一简要综述。【关键词】幽门螺杆菌;细胞毒素相关基因 A;慢性胃炎;消化性溃疡;胃癌Research progress in the relationship between EPIYA motif and Helicobacter pylori infection-associated gastropathy Feng Fujuan,Shao Huijuan,Jiang Jingjing,Yu Xiaohui,Zheng Xiaofeng,Zhang Jiucong.The First Clinical Medical College of Gansu Univers
3、ity of Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China Corresponding author,Zheng Xiaofeng,E-mail:;Zhang Jiucong,E-mail:【Abstract】Helicobacter pylori(Hp)is a major human pathogen.Hp infection will cause a series of gastrointestinal diseases,such as chronic gastritis,peptic ulcer and gastric cancer,etc.In rece
4、nt years,with the increasing incidence of these diseases,their etiology and pathogenesis have attracted more and more attention from many scholars around the world.The pathogenic mechanism of cytotoxin-associated gene A(CagA),one of the virulence genes of Hp,has captivated widespread attention.EPIYA
5、 motif and Hp infection-associated gastropathy have become a hot topic.In this article,the relationship between EPIYA motif and gastropathy related to Hp infection was briefly reviewed.【Key words】Helicobacter pylori;Cytotoxin-associated gene A;Chronic gastritis;Peptic ulcer;Gastric cancer幽门螺杆菌(Hp)是一
6、种革兰阴性微需氧菌,菌体细长弯曲呈 S 形、弧形或螺旋形,是目前已知能在胃黏膜长期定植生长的细菌。早在 1983 年,Hp 就由澳大利亚医生 Barry 和 Robin 首次从人体胃黏膜成功分离培养出来。经过多年的研究,已经表明,世界上大约一半的人有 Hp 感染,而且从流行病学来看,发展中国家的 Hp 感染率高于发达国家。一项荟萃分析指出,不同地区 Hp 的流行率有很大的差异,其中西藏(66.4%)、贵州(60.5%)和甘肃(57.2%)的流行率相对较高,主要来自西南和西北地区,这可能与较低的经济生活水平、不健康的生活习惯和不良的环境因素有关1。大多数情况下,Hp 在儿童时期感染,在成年后表现
7、出症状,而且 Hp 感染率随年龄增长而增加。然而,绝大多数感染人群也可不出现与 Hp 感染相关的症状,持续存在于人的整个生命周期2-3。Hp 感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关的淋巴样组织淋巴瘤和胃癌的主要病因,且在 1994年,Hp 被 WHO 列为一类致癌原。而且在早期的研究中,也已经检测出了 Hp 的毒力基因,其中,细胞毒素相关基因 A(CagA)作为 Hp 的毒力基因之一,在 Hp 的致病机制中发挥着重要作用,尤其是谷氨酸-脯氨酸-异亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸组成的重复序列(EPIYA 基序)。下面本文就 EPIYA基序与 Hp 感染相关胃病的关系作一简要综述。一、EPIYA 基序的概
8、述Hp 存在多种毒力基因,其基因型多样,不基金项目:甘肃省自然科学基金面上项目(21JR7RA002);甘肃省自然科学基金青年项目(22JR5RA1012)作者单位:730000 兰州,甘肃中医药大学第一临床医学院(冯富娟,邵慧娟,江晶晶);730050 兰州,中国人民解放军联勤保障部队第九四医院消化内科(冯富娟,邵慧娟,江晶晶,于晓辉,张久聪);730030 兰州,兰州大学第二医院消化内科(郑晓凤)通信作者,郑晓凤,E-mail:;张久聪,E-mail:DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2023.10.0022023 年10 月第 54 卷第 10 期701新医学 同
9、基因型在致病性上存在差异。目前,关于 Hp研究比较广泛的毒力基因之一是位于 Cag 致病岛(CagPAI)的 CagA。而 CagPAI 是一个 40 kb 的染色体 DNA 区域,它编码的 IV 型分泌系统(T4SS)可将 CagA 易位到宿主细胞,随后被宿主细胞激酶磷酸化4-5。每个 Hp 感染者的胃黏膜都定植着一个特定的、不同种类的 Hp,具有不同的 CagA 特征和较大的异质性6。CagA 的羧基端有个重复序列,这个序列是由谷氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、丙氨酸 5 个氨基酸组成的,即称为 EPIYA 基序。根据 EPIYA 基序侧翼氨基酸序列的不同,可将EPIYA 基序分为-A、-
10、B、-C、-D 四型,而-C、-D功能和毒性更强。在不同的 Hp 中,EPIYA 基序的数目和类型具有多态性,从而产生不同类型的EPIYA 基序,这些基序可能以单一或者组合的形式存在于受感染的宿主体内7。多项研究表明,EPIYA 基序类型的分布在地理上各不相同,几乎所有 CagA 阳性菌株都存在有EPIYA-A、EPIYA-B,而 EPIYA-C 主要存在于欧洲、非洲、美洲、澳大利亚等西方国家的 Hp 菌株中,故 EPIYA-C 被称为西方型,EPIYA-D 主要存在于中国、韩国、日本等东亚国家的 Hp 菌株中,故 EPIYA-D 被称为东亚型。二、EPIYA 基序的致病机制研究表明 CagA
11、 通过诱导细胞核和线粒体中的 DNA 损伤增加,并使同源重组修复受损从而促进胃癌的发生,而且 Hp 与癌前病变的 DNA 损伤标志物呈正相关,与关键的同源重组修复蛋白呈负相关,这可能与特定的 CagA EPIYA 基序有关8。Wang 等9研究表明,EPIYA-D 与 SHP2的 SH2 结构域的结合亲和力强于 EPIYA-C,因此,东亚型 EPIYA 基序比西方型 EPIYA 基序更具致病性,能诱发更多的细胞损伤。SHIP2 是一种含 SH2 结构域的磷脂酰肌醇 5-磷酸酶,是一种迄今未发现的 CagA 结合宿主蛋白。与 SHP2 类似,SHIP2 通过 SH2 结构域以酪氨酸磷酸化依赖的方
12、式与西方 CagA 特异的 EPIYA-C 或东亚 CagA特异的 EPIYA-D 结合。然而,与 SHP2 的情况相反,SHIP2 与 EPIYA-C 的结合比与 EPIYA-D 的结合更强。而且该研究还发现,最初递送的 CagA 与SHIP2 相互作用,从而通过改变膜磷脂酰肌醇成分加强 Hp 与宿主细胞的附着,这增强了随后递送的CagA 与 SHP2 的结合,从而解除其调控10。Tagoe 等11研究显示,在西方型 EPIYA 基序中,存在 EPIYA 基序的突变,它们具有氨基酸的插入、替换、缺失等,这可能也与致病机制有一定的关联。Hayashi 等12研究也揭示了,EPIYA-D的 N-
13、端区域存在可能改变 CagA 功能的新的特异性氨基酸变化,这些变化对于阐明东亚型 EPIYA基序的较强致病机制具有重要意义。EPIYA 基序还可通过影响 B 细胞的代谢活性,促进 Hp 在宿主的持续定植13。另外,有研究发现,具有不同CagA EPIYA 基序的 Hp 感染细胞的白细胞分化抗原(CD 抗原)表达不同14。综上,众多因素可能都与 EPIYA 基序的致病机制有一定的关联。三、EPIYA 基序与疾病的关系研究表明,韩国 Hp 临床分离株可以具有西方型 EPIYA 基序,EPIYA-C 数量的动态变化在东亚 Hp 多样性中发挥重要作用15。在哥伦比亚的一项研究中,Hp 分离株都含有西方
14、型 EPIYA 基序,主要是 EPIYA-ABC 和多个 EPIYA-C 重复序列,EPIYA-ABCC 和 EPIYA-ABCCC 在 52%的 感染人群中存在,表明感染 CagA 阳性 Hp 菌株具有较高的潜在毒力,并且这些菌株可能与胃癌发病有关16。在蒙古的一项研究发现,西方型 EPIYA基序在蒙古族胃炎患者中占主导地位,而且除了检测出最常见的 EPIYA-ABC 和 EPIYA-ABCC 外,还首次检测到两种 EPIYA-A 富集亚型,即 EPIYA-AAABC 和 EPIYA-AAAAB,其在 Hp 感染中对机体的毒性可能较低17。在一项伊朗的荟萃分析中,评估了 1 762 例患者的
15、数据,确定了所有 EPIYA 基序与胃肠道疾病之间的潜在相关性,经统计分析,伊朗人群中EPIYA-ABC、-ABCC、-AB 和-ABCCC 的出现频率分别为 80.18%、22.81%、5.52%和 2.76%,未检测到 EPIYA-ABD,其中,EPIYA-ABCCC 的存在与胃癌呈正相关18。而 Khaledi 等19研究结果显示,EPIYA 基序与其患病率和临床症状没有显著相关性,但 EPIYA-ABC 的存在与胃肠道疾病的类型有部分关联,其中在胃炎中 EPIYA-ABC 更常见。在一项毛里塔尼亚的研究,研究人员在 30.3%的患者中发现了最常见的西方型 EPIYA-ABC,而且菌株中
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