IL-37通过调控巨噬细胞极化抑制炎性疾病研究进展.pdf
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1、综 述I L-3 7通过调控巨噬细胞极化抑制炎性疾病研究进展*李 军 综述,颜 杉,许 杰,李 勇 审校(重庆医科大学附属口腔医院/口腔疾病与生物医学重庆市重点实验室/重庆市高校市级口腔生物医学工程重点实验室,重庆 4 0 0 0 1 5)摘 要 白细胞介素-3 7(I L-3 7)是I L-1家族成员,在炎症进展过程中具有控制过度炎症和免疫的作用,从而保护或减轻组织损伤。巨噬细胞是先天免疫系统中的关键细胞成分,在局部微环境的作用下可活化为促炎的M 1型和抗炎的M 2型,参与炎症过程。随着近年来研究的深入,I L-3 7通过抑制M 1型极化或促进M 2型极化,从而在多种炎性疾病中对抗过度炎症的
2、作用被越来越多的提及。该文主要概述了I L-3 7的抗炎机制及巨噬细胞极化,并重点讨论了I L-3 7通过调控巨噬细胞极化在多种炎性疾病中的作用及其在炎性疾病中的治疗价值。关键词 I L-3 7;巨噬细胞;炎症;免疫;综述D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.2 0.0 2 3中图法分类号:R 3 6 4.5;R 3 9 2.1文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)2 0-3 5 2 7-0 5文献标识码:AP r o g r e s s o f I L-3 7 i n h i b i t i n g i n
3、 f l a mm a t o r y d i s e a s e s b y r e g u l a t i n g m a c r o p h a g e p o l a r i z a t i o n*L I J u n,Y AN S h a n,XU J i e,L I Y o n g(S t o m a t o l o g i c a l H o s p i t a l o f C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y/C h o n g q i n g K e y L a b o r a t o r y o f O r
4、a l D i s e a s e s a n d B i o m e d i c a l S c i e n c e s/C h o n g q i n g M u n i c i p a l K e y L a b o r a t o r y o f O r a l B i o m e d i c a l E n g i n e e r i n g o f H i g h e r E d u c a t i o n,C h o n g q i n g 4 0 0 0 1 5,C h i n a)A b s t r a c t I n t e r l e u k i n(I L)-3 7 i
5、 s a m e m b e r o f t h e I L-1 f a m i l y,w h i c h c a n c o n t r o l e x c e s s i v e i n f l a mm a t i o n a n d i mm u n i t y d u r i n g t h e p r o g r e s s i o n o f i n f l a mm a t i o n,t h u s p r o t e c t i n g o r m i t i g a t i n g t i s s u e d a m a g e.M a c r o p h a-g e
6、s a r e t h e k e y c e l l u l a r c o m p o n e n t s i n t h e i n n a t e i mm u n e s y s t e m.U n d e r t h e a c t i o n o f l o c a l m i c r o e n v i r o n-m e n t,m a c r o p h a g e s c a n b e a c t i v a t e d i n t o p r o-i n f l a mm a t o r y M 1 t y p e a n d a n t i-i n f l a mm
7、 a t o r y M 2 t y p e t o p a r t i c i-p a t e i n t h e i n f l a mm a t o r y p r o c e s s.W i t h t h e d e e p e n i n g o f r e s e a r c h i n r e c e n t y e a r s,t h e r o l e o f I L-3 7 i n c o m b a-t i n g e x c e s s i v e i n f l a mm a t i o n i n a v a r i e t y o f i n f l a mm
8、a t o r y d i s e a s e s b y i n h i b i t i n g M 1 m a c r o p h a g e p o l a r i z a t i o n o r p r o m o t i n g M 2 m a c r o p h a g e p o l a r i z a t i o n h a s b e e n m e n t i o n e d m o r e a n d m o r e.T h i s p a p e r m a i n l y r e v i e w e d t h e a n t i-i n f l a mm a t o
9、 r y m e c h a n i s m a n d m a c r o p h a g e p o l a r i z a t i o n o f I L-3 7,a n d f o c u s e d o n t h e r o l e o f I L-3 7 i n v a r i-o u s i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s b y r e g u l a t i n g m a c r o p h a g e p o l a r i z a t i o n,a n d i t s t h e r a p e u t i c v a l
10、u e i n i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s.K e y w o r d s I n t e r l e u k i n-3 7;M a c r o p h a g e;I n f l a mm a t i o n;I mm u n i t y;R e v i e w 炎症是人体的自我防御反应,也是一把双刃剑。适度的炎症反应将帮助机体清除有害物质,激活免疫及非免疫细胞保护宿主免受侵害;但过度或持续的炎症反应将加重病变过程,造成自身器官和组织的损伤。作为炎症和免疫应答的天然抑制剂 白细胞介素-3 7(I L-3 7)在几乎全身组织均有表达,当外来刺
11、激诱发机体的过度炎症时I L-3 7表达上调,避免炎症继续发展,这在多种组织中均得到证实,如病毒性心肌炎、牙周炎、过敏性炎症等1-3。巨噬细胞在先天免疫系统中扮演着重要角色,参与了机体各种病理及生理过程,尤其是在炎症和感染中较为活跃。炎症过程中巨噬细胞发挥2种相反的作用,M 1型释放促炎性细胞因子、驱动炎症细胞向炎症部位聚集加重炎症;M 2型通过释放抑炎性细胞因子、吞噬受损细胞等减轻炎症4。鉴于I L-3 7及巨噬细胞在炎症中的不俗表现,越来越多的研究不禁将其联系在一起,即多种炎症进程中除直接参与组织细胞的调控外,I L-3 7仍将通过调控巨噬细胞的生物学功能进一步发挥其抗炎7253现代医药卫
12、生2 0 2 3年1 0月第3 9卷第2 0期 J M o d M e d H e a l t h,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 0*基金项目:国家自然科学基金项目(8 1 8 0 0 9 9 9);重庆市科技创新与应用发展专项项目(c s t c 2 0 1 9 j s c x-m s x n X 0 1 7 3)。通信作者,E-m a i l:5 0 0 0 8 1h o s p i t a l.c q m u.e d u.c n。作用,更加证实了I L-3 7在炎症疾病中的治疗价值。1 I L-3 7的成熟、释放和抗炎机制1.1 I L-3
13、7的成熟及释放 I L-3 7在多种人体组织和细胞中的表达已被证实,如软骨细胞、人单核细胞白血病细胞(TH P-1)细胞系、皮肤等5-7。然而目前为止在小鼠中并未发现I L-3 7的同源基因,所以,对I L-3 7的体内实验多是构建I L-3 7的转基因小鼠8-9。细胞产生的I L-3 7仍具有前体和成熟2种形式,与其他I L-1家族分子成员,如I L-1 和I L-3 3类似,I L-3 7的前体形式也是具有活性的1 0。用半胱天冬酶11 0(C a s p a s e 11 0)和颗粒酶B在体外研究I L-3 7的加工过 程 中 发 现,C a s p a s e-1的 切 割 效 率 最
14、 高,而C a s p a s e-4虽然也参与了I L-3 7的加工,但效率低得多,而其他半胱天冬酶则没有观察到对I L-3 7前体的加工作用8。另外在稳定转染I L-3 7的R AW 2 6 4.7细胞中C a s p a s e-1抑制剂和C a s p a s e蛋白酶家族抑制剂均不能完全抑制I L-3 7成熟形式的产生,支持I L-3 7仍存在其他切割位点的假说9。有研究系统分析了I L-3 7在单核细胞中的释放机制,证实 NO D样受体热蛋白结构域相关蛋白3(N L R P 3)、G S DMD、细胞膜通透性均参与了I L-3 7的释放过程;当然,当细胞发生溶解性死亡时I L-3
15、7也会随之释放1 1-1 2。1.2 细胞内外I L-3 7的作用机制 I L-3 7是一种双功能细胞因子,细胞内产生的I L-3 7既分泌至细胞外空间与其细胞表面相应的受体结合,也可进入细胞核影响其他蛋白的转录,从而发挥强大的抗炎作用。细胞外的I L-3 7发挥抗炎作用需与I L-1 8 R 结合,但I L-3 7与I L-1 8 R 形成复合物后并不会招募I L-1 8 R并形成功能性的I L-1 8受体复合物;相反I L-3 7与I L-1 8 R 结合后会招募I L-1受体8(I L-1 R 8)3。体外研究表明,I L-3 7降低了I L-1刺激导致细胞炎症因子I L-6、I L-8
16、、基质金属蛋白酶1 3(MMP 1 3)等 的表达上调,但用干扰R NA沉默细胞内的I L-1 R 8的表达后I L-3 7的抑制作用消失5,1 3。值得注意的是,细胞外空间中的I L-1 8 B P也可与I L-3 7结合1 0。细胞外游离的I L-1 8 B P与I L-1 8结合后将阻止I L-1 8与其受体结合产生作用,由此可想象当I L-1 8 B P水平升高时I L-3 7的免疫抑制作用将会减弱甚至消失。I L-3 7发挥其细胞内作用需与 S m a d蛋白 3(S m a d 3)结合形成复合物,然后进入细胞核在转录过程中发挥调控作用。I L-3 7与S m a d 3的结合在大
17、量文献中得到验证,从最开始有学者在基于生物学的蛋白质相互作用网络中注意到I L-3 7可与S m a d 3相互作用,到后来有学者通过免疫共沉淀、免疫荧光共定位进一步证实I L-3 7与S m a d 3的结合,并且I L-3 7/S m a d 3复合物在I L-1的刺激下在核周间隙高表达1 4-1 5。使用S m a d 3抑制剂 S I S 3预处理细胞时I L-3 7对I L-6、I L-8、I L-1等炎症因子的抑制消失1 4,1 6。表明细胞内的I L-3 7通过与S m a d 3结合而发挥作用。然而到目前为止,尚没有文献证实在I L-3 7发挥的抗炎作用中细胞内或细胞外途径所占
18、的比重有多少。2 巨噬细胞极化 根据来源的区别,巨噬细胞主要包括卵黄囊衍生巨噬细胞和骨髓衍生巨噬细胞,其广泛存在于体内,以维持体内稳态和抵抗病原体入侵。尽管来源不同,巨噬细胞仍具有显著的可塑性,表现在对组织中遭遇的微环境刺激和信号变化做出功能性反应,然后极化为不同的巨噬细胞表型,以适应变化的组织微环境,如经典的巨噬细胞M 1型和M 2型4。随着研究的深入,其也被细分为更多的亚类,如有学者将M 2型巨噬细胞细分为M 2 a/M 2 b/M 2 c/M 2 d1 7。当组织受损时炎症性单核细胞响应刺激从循环中迁移至组织,然后分化为巨噬细胞。细胞因子,如干扰素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因
19、子-(T N F-)、脂多糖(L P S)等常作为M 1型表型的激活剂,而TH 2细胞分泌I L-4和I L-1 3,常驱动巨噬细胞向M 2表型极化1 8。巨噬细胞极化过程是复杂而连续的,常说的巨噬细胞极化通常指某个时间点巨噬细胞的状态。如伤口的早期阶段巨噬细胞常表现为促炎的M 1型,而在愈合阶段转变为抗炎的M 2型7。由于M 1、M 2型的生物学差异,使其在炎症过程中表现 出 不 同 的 作 用。炎 症 状 态 下 的干 扰 素、T N F-、L P S等细胞因子会诱导M 1型极化,而M 1型极化后将分泌高水平的I L-1、I L-6、基质金属蛋白酶等促炎性细胞因子,导致炎症的继续进展;炎症
20、的消退往往伴随M 2型的参与,通过分泌抗炎性细胞因子 转化生长因子-、I L-1 0,以及I L-1受体拮 抗剂、吞噬死亡细胞、促进中性粒细胞凋亡等功能将驱动有利的调节机制以抑制炎症反应4,1 9-2 0。因此,通过控制巨噬细胞实现对炎症的调控可集中在两个方面,即抑制M 1型极化,控制炎症进展;M 2型活化和炎症消退。3 I L-3 7通过巨噬细胞参与各种炎症进程3.1 关节疾病 痛风其实是对关节和关节周围组织中单钠尿酸盐(M S U)晶体的引发的炎症反应,其重要的病理机制之一是巨噬细胞吞噬M S U后激活,导致细胞因子释放,最终导致中性粒细胞和淋巴细胞趋化至痛风关节点2 1。在一项小鼠踝关节
21、通风模型中(M S U诱发)观察了02 4 0 h小鼠踝关节内巨噬细胞的动态变化,21 2 h M 1、M 2型数量相当,1 82 4 h M 1型计数大于M 2型,而从4 8 h开始M 2型数量超过M 1型并一直维持至2 4 0 h。值得注意的是,M 1、8253现代医药卫生2 0 2 3年1 0月第3 9卷第2 0期 J M o d M e d H e a l t h,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 0M 2型的动态变化与踝关节炎症的进展相同,即2 4 h达到峰值,然后开始下降。紧接着的体外实验也表明了I L-3 7与M 1/M 2型比值的反比变
22、化关系,即I L-3 7升高时M 2型数量大于M 1型,反之M 2型数量小于M 1型2 2。这是I L-3 7诱导巨噬细胞M 2型极化,减轻炎症水平的有力佐证。遗憾的是,其对I L-3 7调控巨噬细胞极化的细胞机制并未进行详细的解释。急、慢性痛风患者关节的免疫组织化学染色结果显示,慢性痛风患者关节I L-3 7水平明显高于急性痛风;同时,I L-3 7减轻TH P-1细胞内炎症因子 I L-1的表达水平,并在体内减少M S U晶体诱导的腹膜炎小鼠的炎症细胞募集,进一步验证了I L-3 7通过调节M 1、M 2型的极化参与了痛风的良性转归。为探讨I L-3 7抑制巨噬细胞炎症因子释放的机制,有研
23、究使用聚合酶链反应列阵对关节总R NA进行了分析,结果显示,I L-3 7处理可增强S m a d 3、I L-1 R 8、细胞信号转导抑制因子3、酪氨酸激酶等基因表达,而抑制抑制性卡巴b蛋白、N L R P 3等基因表达,这是I L-3 7调控巨噬细胞的潜在通路2 3。另外Z HAO等6指出,通过糖原合成酶激酶-3的介导,I L-3 7可保护巨噬细胞线粒体功能、介导细胞内代谢重编程,使巨噬细胞向非炎性表型极化,从而增强巨噬细胞对M S U的非炎性吞噬作用调节痛风过程。在炎症膝关节组织中I L-3 7表达低于正常关节,同时,炎症组织内M 2型也明显少于M 1型,提示I L-3 7、巨噬细胞与膝
24、关节炎症明显相关。一项体外实验进一步证实了I L-3 7对M 2型的极化作用,同时,I L-3 7也降低了L P S、高迁移率族蛋白B 1 等诱导的T N F-、MMP s等炎症因子的表达,提示I L-3 7将通过M 2型极化减轻骨关节病的炎症,但其机制仍有待于进一步探讨2 4。而另一项关节炎(颞下颌关节)的研究详细阐述了I L-3 7抑制M 1型极化,治疗骨关节炎的细胞机制为I L-3 7通过I L-1 R 8抑制N L R P 3通路,抑制TH P-1向M 1型极化,并促进M 2型极化,从而降低I L-6、MMP s等炎症因子的表达,控制颞下颌关节骨关节炎的炎症进展;使用小干扰R NA沉默
25、I L-1 R 8,将使I L-3 7的有效抗炎作用消失2 5。3.2 心血管疾病 I L-3 7通过调控巨噬细胞极化参与心血管疾病的研究目前主要集中在动脉粥样硬化方面。众所周知,动脉粥样硬化的特征是在动脉壁内发生细胞、细胞外基质及胆固醇的集聚。同时,巨噬细胞参与后引发的炎症反应及泡沫细胞的形成也是动脉粥样硬化发生、发展的主要原因2 6。氧化型低密度脂蛋白常用于构建小鼠动脉粥样硬化模型,在表达I L-3 7的转基因小鼠中或予以I L-3 7治疗后动脉内斑块的数量及面积较对照组减少;而进一步对粥样硬化斑块分析发现,斑块内M 1型较多,而I L-3 7的存在或治疗 使 斑 块 内 的 巨 噬 细
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