HLA-DRB1基因多态性与早发型重度子痫前期遗传易感性的研究.pdf
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1、中国当代儿科杂志Chin J Contemp PediatrVol.25 No.10Oct.2023第 25 卷 第 10 期2023 年 10 月HLA-DRB1基因多态性与早发型重度子痫前期遗传易感性的研究赖春池 张璐璐 孙梦雅 孙俊芳 姜红(青岛大学附属医院新生儿科,山东青岛 266000)摘要目的探讨HLA-DRB1基因rs3135388、rs114293611和rs142804168位点的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与早发型重度子痫前期(severe preeclampsia,sPE)的相关性。方法收集102例早发型sPE产妇
2、及其新生儿(sPE组)和120例血压正常产妇及其新生儿(对照组)的血液标本进行Sanger测序,比较两组产妇及新生儿HLA-DRB1基因rs3135388、rs114293611和rs142804168位点基因型分布和等位基因频率及母婴配伍后基因型分布的差异。结果HLA-DRB1基因rs114293611位点的基因型分布在sPE组和对照组产妇及新生儿之间差异均有统计学意义(P0.05)。sPE组新生儿rs114293611位点T等位基因频率高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。rs114293611位点基因型母婴配伍后显示sPE组和对照组在基因型分布上差异有统计学意义(P0.05)。结论
3、HLA-DRB1基因rs114293611位点SNP可能与产妇早发型sPE的发生相关。HLA-DRB1基因rs114293611位点母婴基因型配伍异常可能是产妇患早发型sPE的易感因素。中国当代儿科杂志,2023,25(10):1022-1027关键词子痫前期;HLA-DRB1基因;单核苷酸多态性;产妇;新生儿Association between HLA-DRB1 gene polymorphisms and genetic susceptibility of early-onset severe preeclampsiaLAI Chun-Chi,ZHANG Lu-Lu,SUN Meng-Y
4、a,SUN Jun-Fang,JIANG Hong.Department of Neonatology,Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao,Shandong 266000,China(Jiang H,Email:)Abstract:Objective To explore the correlation between the single nucleotide polymorphisms(SNP)of rs3135388,rs114293611 and rs142804168 of HLA-DRB1 gene and early
5、-onset severe preeclampsia(sPE).MethodsBlood samples were collected from 102 early-onset sPE mothers and their neonates(sPE group),as well as 120 normotensive mothers and their neonates(control group).Sanger sequencing was performed to compare the genotype distribution,allele frequencies,and differe
6、nces in genotype distribution after maternal-infant compatibility between the two groups.ResultsStatistically significant differences in genotype distribution at rs114293611 of HLA-DRB1 gene were observed between sPE and control groups in both mothers and neonates(P0.05).The frequency of the T allel
7、e at rs114293611 was higher in the sPE group of neonates than that in the control group(P0.05).The maternal-infant genotype compatibility analysis showed significant differences in genotype distribution between sPE and control groups(P0.05).ConclusionsThe SNP at rs114293611 of HLA-DRB1 gene may be a
8、ssociated with the development of early-onset sPE in mothers.Maternal-infant genotype compatibility abnormality at rs114293611 of HLA-DRB1 gene may be a predisposition factor for the development of sPE.C i t a t i o n:Chinese Journal of Contemporary Pediatrics,2023,25(10):1022-1027Key words:Preeclam
9、psia;HLA-DRB1 gene;Single nucleotide polymorphism;Pregnant women;Neonatedoi:10.7499/j.issn.1008-8830.2303100论著临床研究收稿日期2023-03-22;接受日期2023-08-02作者简介赖春池,女,硕士研究生。通信作者姜红,女,教授。Email:。1022中国当代儿科杂志Chin J Contemp PediatrVol.25 No.10Oct.2023第 25 卷 第 10 期2023 年 10 月子痫前期(preeclampsia,PE)是一种常见的妊娠并发症,重度子痫前期(seve
10、re preeclampsia,sPE)病情呈持续性进展,常导致胎儿早产和母亲心血管疾病风险增加,严重者可伴有多器官功能衰竭,威胁母婴生命1-2。大量研究表明,早发型PE产妇围生期不良预后、新生儿严重并发症的发生率和病死率均高于晚发型3-4。人 类 白 细 胞 抗 原(human leucocyte antigen,HLA)是 主 要 组 织 相 容 性 复 合 物(major histocompatibility complex,MHC)的 表 达 产 物,HLA-DR抗原是HLA基因系统中的重要抗原之一,决定其特异性的主要编码基因DRB1座位具有高度多态性。既往研究表明,HLA-DRB1
11、rs3135388位点的多态性是多发性硬化症的易感因素5;另有研究显示,rs3135388及rs2308765位点与高血压疾病可能存在一定相关性6。本研究通过对母婴HLA-DRB1基因rs3135388与rs2308765位点所在片段 进 行 测 序,筛 选 单 核 苷 酸 多 态 性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点,探究HLA-DRB1基因多态性与产妇早发型sPE遗传易感性的关系。1 资料与方法1.1研究对象本研究共纳入2016年12月2017年12月期间在青岛大学附属医院分娩的产妇及其新生儿222对,所有研究对象临床资料完整。选取早发型sPE产妇
12、及其新生儿102对为sPE组,同期血压正常产妇及其新生儿120对为对照组。对照组产妇平均年龄为(314)岁,新生儿平均胎龄为(39.02.5)周。sPE组产妇平均年龄为(335)岁,新生儿平均胎龄为(32.52.6)周。早发型sPE的诊断标准参照有关国际实践管理建议7。排除标准:(1)产妇既往有原发性高血压、肾功能不全、肝功能损伤、糖尿病和自身免疫性疾病等病史;(2)染色体异常;(3)胎儿为多胎、死胎及严重胎儿畸形等。本研究已获青岛大学附属医院伦理委员会批准(审批号:QYFY WZLL 27688),研究对象均已签署相关知情同意书。1.2方法抽取产妇清晨空腹外周肘静脉血 2 mL 置于EDTA
13、 管中,胎儿娩出后抽取脐带血 2 mL 置于EDTA管中。标本保存在-80C冰箱中备用。使用北京天根生化有限公司全血基因组DNA提取试剂盒(离心柱型)提取DNA。取2 L样品用微量紫外分光光度仪(美国Thermo公司)对DNA进行纯度 与 浓 度 测 定。HLA-DRB1基 因 rs3135388 和rs2308765 位 点 引 物 序 列 见 表 1,引 物 由 美 国Applied Biosystems 生 物 公 司 合 成。1 L DNA、1 L 引物溶液(上游引物 0.5 L 和下游引物0.5 L)、10 L去离子水和7 L 2PCR Mix混匀,放入C1000TM Thermal
14、 Cycler(Bio-Rad,USA)荧光定量 PCR 仪中,反应条件为:95C 5 min,94C 45 s,57C 1 min,30个循环。采用Sanger测序法获得基因分型,测序结果由BioEdit Sequence Alignment Editor 直接得出,统计每个研究对象在各个位点的基因型分布。同一位点3种基因型图像如图13所示。1.3统计学分析使用SPSS 25.0对数据进行统计学分析。计量资料以均值标准差(x s)表示,两组间比较采用成组t检验。计数资料以例数和百分率(%)表示,组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。对对照组基因型进行 Hardy-Weinberg 平
15、衡检验,P0.05说明该数据具有群体代表性,遵循遗传规律。采用多因素logistic回归模型分析等位基因频率与sPE发生的关系。P0.05表示差异有统计学意义。表1HLA-DRB1基因相关片段的引物序列基因片段片段1片段2上游引物序列5-GCACGGTCCCCTTCTTAGTG-35-TTTATGGATTCTTCTGTCTTCCTTCTC-3下游引物序列5-CAGCCAAACCAGGAGACTTACTC-35-TTGATGATCTTGGGTGGAATTTT-31023中国当代儿科杂志Chin J Contemp PediatrVol.25 No.10Oct.2023第 25 卷 第 10 期2
16、023 年 10 月2 结果2.1两组临床资料的比较sPE组产妇年龄、生产次数、收缩压和舒张压均高于对照组,差异有统计学意义(P0.05);sPE组新生儿胎龄、出生体重、1 min及5 min Apgar评分均低于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。与对照组相比,sPE组新生儿宫内窘迫和窒息的发生率显著增高,差异有统计学意义(P0.05)。见表2。2.2HLA-DRB1基因SNP位点在 2 个 基 因 片 段 中 发 现 rs3135388、rs114293611和rs142804168 3个SNP位点,已知的rs2308765在本研究所选研究对象中未体现出多态性。上述3个SNP对照组基因
17、型分布均符合Hardy-Weinberg平衡检验(P0.05)。2.3两组HLA-DRB1基因rs114293611位点基因型分布和等位基因频率比较sPE组产妇rs114293611位点的CC、CT、TT基因 型 分 布 与 对 照 组 比 较 差 异 有 统 计 学 意 义(P0.05)。在新生儿中,rs114293611位点的基因型分布和等位基因频率分布在两组之间差异均有统计学意义(P0.05)。见表34。表2两组临床资料的比较项目产妇资料(x s)年龄(岁)怀孕次数(次)生产次数(次)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)新生儿资料胎龄(x s,周)男性 n(%)出生体重(x s,g)Ap
18、gar评分(x s,分)1 min5 min宫内窘迫 n(%)窒息 n(%)对照组(n=120)3142.31.31.50.6117974939.02.559(49.2)3 2565939.81.19.90.92(1.7)4(3.3)sPE组(n=102)3352.51.31.70.6169181061432.52.641(40.2)1 5084698.41.99.31.111(10.8)24(23.5)t/2值-4.12-1.11-2.49-26.17-19.7318.821.7924.066.653.948.3120.40P值0.0010.2690.0130.0010.0010.0010.
19、1810.0010.0010.0010.0040.001表3两组rs114293611位点基因型比较 n(%)基因型产妇CCCTTT新生儿CCCTTT对照组(n=120)47(39.2)63(52.5)10(8.3)59(49.2)54(45.0)7(5.8)sPE组(n=102)26(25.5)74(72.5)2(2.0)23(22.5)70(68.6)9(8.8)2值10.87016.770P值0.0040.05),见表56。2.5rs114293611位点基因型母婴配伍分析选择产妇与新生儿差异均有统计学意义的rs114293611位点进行母婴配伍,结果显示sPE组和对照组在基因型相容性上
20、差异具有统计学意义(P0.05),见表7。3 讨论PE的发病机制尚未完全阐明。目前公认的PE两阶段模型指出,第一阶段胎盘灌注不足或异常胎盘触发临床表现出现,第二阶段母亲个体因素(环境、遗传或行为)与之相互作用而加剧导致孕产妇综合征8-9。研究表明,胎儿携带的HLA基因一半来自母亲,一半来自父亲10。在妊娠过程中,HLA的产物在正常的胎儿滋养层细胞上表达,与母体子宫自然杀伤细胞上表达的杀伤IgG样受体相互作用,维持母胎之间免疫平衡11。在正常妊娠中,绒毛细胞滋养层和合胞体滋表7两组母婴携带的rs114293611位点基因型的相容性比较 n(%)母婴配对类型CC-CC/TT-TTCC-CT/TT-
21、CTCT-CT对照组(n=120)31(25.8)62(51.7)27(22.5)sPE组(n=102)15(14.7)30(29.4)57(55.9)2值26.122P值0.001表4两组rs114293611位点等位基因频率比较 n(%)等位基因产妇CT新生儿CT对照组(n=120)157(65.4)83(34.6)172(71.7)68(28.3)sPE组(n=102)126(61.8)78(38.2)116(56.9)88(43.1)2值0.63610.487P值0.4250.001OR值0.8541.91995%CI0.5791.2591.2932.847表5两组rs3131388和
22、rs142804168位点基因型比较n(%)基因型产妇rs3131388CCCTTTrs142804168AAAGGG新生儿rs3131388CCCTTTrs142804168AAAGGG对照组(n=120)115(95.8)5(4.2)0(0)8(6.7)61(50.8)51(42.5)114(95.0)6(5.0)0(0)14(11.7)57(47.5)49(40.8)sPE组(n=102)95(93.1)6(5.9)1(1.0)5(4.9)67(65.7)30(29.4)97(95.1)5(4.9)0(0)7(6.9)64(62.7)31(30.4)2值1.5464.9910.0015.
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